Se caracterizan por una estructura de 3 anillos y difieren entre ellas en las sustituciones realizadas en la posición 10 de la estructura química (Dagadakis, 1993; Marder & Van Putten, 1995).
1. Alifáticas: Baja potencia (menor efecto sobre receptores D2), pocos efectos extrapiramidales (3.5%) en comparación con los antipsicóticos convencionales incisivos, producen sedación e hipotensión. Llevan a incremento del apetito y del peso, a dermatitis y pigmentación de la piel (Clorpromazina, Tioridazina), convulsiones, ictericia benigna alérgica (0.1-0.5%) que se presenta 1 a 5 semanas después de iniciado el tratamiento, arritmias (tioridazina). Además, pueden llevar a trastornos sexuales por efecto atropínico y bloqueador alfa-1 y agranulocitosis. La Clorpromazina inhibe los sistemas de respiración celular NADH-ubiquinona oxi-reductasa que protegen la función mitocondrial y puede tener un efecto neurotóxico. Al darlas con Biperideno se requieren dosis más altas.
CLORPROMAZINA [Largactil®] |
 <-- Información para pacientes
características y farmacocinética:
Primer antipsicótico (1952), sintetizado inicialmente como un fármaco para disminuir la ansiedad preoperatoria por Paul Charpentier y utilizado por Henri Laborit. Tiene 2 metabolitos activos (más de 100 en total), la N - desmetil - Clorpromazina y la 7 - hidroxiclorpromazina. La absorción de la clorpromazina se produce rápida y completamente en 2-4 horas. Se une a proteínas en un 90%. Su vida media en sujetos normales es de 10 horas. El 35% se elimina por orina, y el medio de eliminación principal es por vía biliar. Se puede observar ocasionalmente un fenómeno de acumulación, sobre todo en tratamientos prolongados.
indicaciones:
Esquizofrenia y otras psicosis (especialmente paranoia), manía e hipomanía. Excitación, agitación psicomotora, conducta violenta o peligrosamente impulsiva. Es utilizado como ayudante en el manejo a corto plazo de estas condiciones: Hipo intratable, náusea y vómitos en enfermedades terminales (ante falla o ausencia de otras drogas), inducción de hipotermia, esquizofrenia y autismo infantil.
dosis:
La dosis siempre deberá ser individualizada. Fluctúa entre 25 y 500 mg cada 24 horas, y la dosis de mantenimiento se encuentra por lo general entre 75 y 150 mg cada 24 horas.
efectos adversos:
Hipotensión arterial, depresión miocárdica, síncope, discinesia, eritema, urticaria, fotosensibilidad, discrasias sanguíneas, convulsiones, tortícolis, síndrome extrapiramidal, acatisia, rigidez, sialorrea, hipotensión ortostática, sedación y/o somnolencia, sequedad de boca, retención urinaria. Constipación y aun íleo paralítico. Síndrome neuroléptico maligno: Las manifestaciones son: hipotermia, palidez, síntomas neurovegetativos; en presencia de cualquiera de ellos es imperativo suspender el medicamento. Este síndrome se puede presentar con todos los neurolépticos. Prolongación del intervalo QT. Priapismo (rara vez ha sido reportado en pacientes tratados con clorpromazina). Las fenotiacinas pueden anular la respuesta a la gonadorrelina, debido al aumento de las concentraciones séricas de prolactina. Las fenotiacinas pueden producir resultados falso-positivos o falso-negativos en las pruebas de embarazo, según la prueba utilizada. Puede producirse la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). El uso de las fenotiacinas puede producir resultados falso-positivos en las pruebas de bilirrubina.
precauciones:
Depresión de la médula ósea. Comas barbitúricos y/o alcohólicos, glaucoma, prostatitis, consumo de bebidas alcohólicas, hipersensibilidad a las fenotiacinas, discrasias sanguíneas, insuficiencia hepática y renal, arteriosclerosis cerebral, hipotensión o hipertensión arterial, epilepsia no tratada y parkinsonismo. Como con otros neurolépticos, en muy raras ocasiones se han reportado casos de prolongación del intervalo QT. Precauciones en individuos que manejen vehículos y/o maquinaria. La seguridad del uso de las fenotiacinas durante el embarazo, no está bien establecida. Adminístrese valorando los posibles beneficios para la madre, sobre los potenciales riesgos para el feto. Los neurolépticos cruzan la barrera placentaria; la gran mayoría de los estudios realizados han demostrado que son seguros tanto para la madre como para el feto si se emplean ocasionalmente y a dosis bajas. El uso seguro de neurolépticos en madres lactando no está bien establecido. Se ha detectado su presencia en bajas concentraciones en la leche materna. Los neurolépticos elevan los niveles de prolactina, por lo que puede haber un cierto riesgo en pacientes con cáncer de mama previamente diagnosticado. Un aumento de neoplasma mamario se detectó en roedores, después del uso crónico de neurolépticos. Sin embargo, los estudios efectuados no han demostrado una asociación entre el uso crónico de estos fármacos y los tumores mamarios. Se han observado aberraciones en espermatozoides en roedores. Reportes esporádicos de defectos congénitos, son ampliamente desvirtuados por el gran número de estudios que demuestran que no existe correlación entre el fármaco y el defecto. Este tipo de fármaco es aparentemente no teratogénico, sin embargo, su uso cercano al término del embarazo puede causar hipotensión en la madre y efectos secundarios (síndrome extrapiramidal, ictericia) en el recién nacido. La posibilidad de daño neurológico permanente no puede ser excluida.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Potencialización del efecto de los hipotensores, de los antihipertensivos, de los depresores del SNC y de los hipnóticos, tranquilizantes, anestésicos y analgésicos. Los antiácidos disminuyen la absorción del neuroléptico, el antiácido se debe administrar por lo menos una hora antes o dos horas después del neuroléptico. Con litio se puede presentar desorientación. La ictericia colestásica y el daño hepático, principalmente de tipo colestásico o mixto, se han reportado en raras ocasiones en pacientes tratados con clorpromazina.
LEVOMEPROMAZINA [Sinogán®] |
farmacocinética:
Metabolito activo, la N- desmetillevopromazina. Las concentraciones séricas máximas se obtienen entre 1 y 3 horas, por vía oral y por vía I.M. entre 30 y 90 minutos. Pueden disminuir si hay alimento en el estómago y por la administración concomitante de anticolinérgicos. Distribución: es amplia en tejidos, las concentraciones alcanzadas en cerebro pueden ser 4 ó 5 veces la plasmática. Se une a proteínas en un 90%. En general, los agentes antipsicóticos y sus metabolitos se acumulan en el cerebro, pulmones y en otros tejidos con gran afluencia de sangre. Metabolismo: Se metaboliza en el hígado y se excreta en orina y heces, en relación recíproca entre las cantidades excretadas por cada vía. La vida media de eliminación ocurre entre 10 y 20 horas. Menos del 1% es eliminado sin cambio. Excreción: Se puede observar un fenómeno de acumulación, sobre todo en tratamientos prolongados. Experimentalmente, la levomepromazina se caracteriza por invertir la hipotensión adrenalínica, inhibe los efectos excitomotores de la adrenalina. Por el contrario, es débilmente activa con respecto a la noradrenalina. Presenta una acción antiemética a dosis pequeñas.
indicaciones:
Fenotiazínico con radical alifático, con acción sedante. Es un antipsicótico sedante, indicado en excitación psicomotora (estados maníacos, delirios). Esquizofrenias agudas y crónicas, psicosis crónicas alucinatorias y/o interpretativas, con las que cursan con agresividad.
dosis:
La dosis es individual y deberá ajustarse a cada caso particular de cada cuadro clínico: Vía oral: La dosis varía de 25 a 300 mg/24 horas. Conviene iniciar el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas progresivamente hasta alcanzar la dosis óptima. Una vez obtenido el efecto terapéutico, disminuir gradualmente hasta llegar a la dosis mínima eficaz. I.M.: La dosis diaria oscila entre 25 y 100 mg repartidos en 3 ó 4 inyecciones de 25 mg cada una.
precauciones y efectos adversos:
Puede presentarse somnolencia e hipotensión ortostática, sobre todo, los primeros días de tratamiento, síntomas que disminuyen o desaparecen con el tiempo. A dosis altas puede presentarse hipotensión acompañada de lipotimias, por lo que se recomienda reposo absoluto y vigilancia médica. Discrasias sanguíneas, convulsiones, hiperprolactinemia. Sequedad de boca, retención urinaria. Las reacciones secundarias como tortícolis, extrapiramidales, acatisia, son menos frecuentes. Ictericia, síndrome neuroléptico maligno (hipotermia, palidez, problemas vegetativos, en presencia de cualquiera de ellos es imperativo suspender el tratamiento). Este síndrome se puede presentar con todos los neurolépticos. Depresión miocardiaca, síncope, parkinsonismo, discinesia, eritema, urticaria, fotosensibilidad, alteraciones oculares. Las fenotiazinas pueden producir: anulación de la respuesta a la gonadorrelina debido al aumento de las concentraciones séricas de prolactina. Resultados falso-positivos o falso-negativos en pruebas inmunológicas de embarazo. Reducción de la secreción de la hormona ACTH (prueba de metirapona). Resultados falso-positivos en pruebas de bilirrubina en orina.
PRECAUCIONES: Depresión de la médula ósea, insuficiencia hepática y renal, hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, glaucoma, otros depresores del SNC, discrasias sanguíneas, daño hepático, arteriosclerosis cerebral, hipotensión y/o hipertensión arterial severa, ingestión de bebidas alcohólicas, coma, epilepsia no tratada, enfermedad de Parkinson, primer trimestre del embarazo. Como con otros neurolépticos, en muy raras ocasiones han sido reportados casos de prolongación del intervalo QT. En individuos que manejan vehículos o aparatos de precisión, pacientes seniles con riesgo de colapso cardiovascular, embarazo. Tratamientos mayores a 30 días, efectuar biometría hemática. Atraviesa la barrera placentaria, sin embargo, estudios indican que es seguro para la madre y el feto si son usados ocasionalmente y a dosis bajas, por lo que se recomienda su uso únicamente cuando sea estrictamente necesario y cuando el beneficio sea mayor para la madre que el daño potencial para el producto.
No deberá ser empleado durante la lactancia, ya que ha sido detectado en la leche materna. Los neurolépticos elevan los niveles de prolactina, por lo que puede haber un cierto riesgo en pacientes con cáncer de mama previamente diagnosticado. Un aumento de neoplasmas mamarios se detectó en roedores después del uso crónico de neurolépticos. Sin embargo, estudios efectuados no han demostrado una asociación entre el uso crónico de estos fármacos y los tumores mamarios. Aberraciones en espermatozoides y esperma han ocurrido en roedores. Los neurolépticos cruzan la barrera placentaria, la gran mayoría de los estudios hechos han encontrado que son seguros tanto para la madre como para el producto, si se emplean ocasionalmente y a dosis bajas, reportes esporádicos de defectos congénitos, son ampliamente desvirtuados por el gran número de estudios que demuestran que no existe correlación entre el fármaco y el defecto. Sin embargo, su uso cercano al término del embarazo puede causar hipotensión en la madre y efectos secundarios (síndrome extrapiramidal, ictericia) en el recién nacido. La posibilidad de daño neurológico no puede ser excluida.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Potencialización de los hipotensores, antihipertensivos, depresores del SNC, de los hipnóticos, barbitúricos, tranquilizantes, anestésicos, analgésicos; con antiácidos se disminuye la absorción del neuroléptico, por lo que el antiácido se debe administrar por lo menos una hora antes, o dos horas después del neuroléptico; con litio puede provocar desorientación.
2. Piperidínicas:
Antipsicóticos de mediana potencia con muy pocos efectos extrapiramidales (0.6%) y con acción sobre receptores 5-HT2.
farmacocinética:
Presenta 2 metabolitos más activos que la misma sustancia por acción de la CYP2D6 : sulfóxido y N - desmetiltioridazina Absorción: La tioridazina es rápidamente absorbida del tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2-4 horas después de su ingesta. La biodisponibilidad sistémica promedio es de aproximadamente 60% y existe una variabilidad interpaciente considerable en la exposición.
Distribución: Su unión a proteínas es alta (más de 95%) y el compuesto tiene un volumen relativo de distribución de 10 l/kg. La tioridazina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna. La tioridazina y sus metabolitos principales (sulforidazina y mesoridazina) atraviesan la barrera hematoencefálica y puede ser detectada en el líquido cefalorraquídeo (LCL). Las proporciones LCR a plasma de los dos metabolitos son mayores que aquellas del compuesto madre, indicando que ambos contribuyen significativamente a la actividad antipsicótica del fármaco.
Biotransformación: La tioridazina es oxidada extensamente en hígado por el citocromo P-450 2D6. Es metabolizada principalmente a una cadena lateral sulfozina (mesoridazina) y a una cadena lateral sulfona (sulfóxido), las cuales poseen propiedades farmacodinámicas similares a las del compuesto madre, a un anillo sulfóxido no psicótico que tiene efectos cardiovasculares y a un metabolito N-desmetilo con una función menos clara. Eliminación: Su excreción es principalmente en las heces (50%) pero también por vía renal (menos de 4% como fármaco sin cambio alguno y alrededor del 30% como metabolitos). La vida media de eliminación plasmática es aproximadamente de 10 horas.
indicaciones:
Tioridazina debe ser usado sólamente en pacientes con esquizofrenia crónica o exacerbaciones agudas que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con el curso apropiado de fármacos antipsicóticos, ya sea por efectividad insuficiente o la inhabilidad de alcanzar la dosis efectiva debido a las reacciones adversas provocadas por dichos fármacos.
dosis:
Antes de iniciar el tratamiento con tioridazina debe realizarse un ECG para excluir a los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente. La dosis y el horario de la ingesta del fármaco deberá ser ajustado individualmente de acuerdo con la naturaleza y la severidad de los síntomas. Se recomienda que la dosis inicial deba corresponder al límite inferior de los rangos mencionados abajo y aumentado gradualmente hasta que se alcance el nivel efectivo completo. La dosis diaria total es generalmente administrada en 2 a 4 dosis divididas.
Los comprimidos de liberación prolongada no deben ser masticados. Esquizofrenia y otros episodios agudos: Episodios agudos en adultos psicóticos hospitalizados: 100-600 mg/día hasta un máximo de 800 mg/día. Esquizofrenia crónica: 100-600 mg/día en pacientes hospitalizados; 50-300 mg/día en pacientes ambulatorios.
En pacientes de bajo peso, en pacientes con disfunción hepática o renal, se recomienda una dosis inicial particularmente baja seguida por incrementos pequeños. Generalmente, se requiere de 2 a 3 semanas para demostrar inequívocamente los efectos positivos en pacientes esquizofrénicos hospitalizados. El beneficio máximo puede requerir de 6 semanas hasta 6 meses para desarrollarse en pacientes crónicamente psicóticos. En contraste, la mejoría de los pacientes agudamente psicóticos puede ser observado en 24 a 48 horas. La dosis óptima de fármacos antipsicóticos algunas veces es difícil de determinar y puede ser necesaria la flexibilidad del tratamiento con dosis que se ajusten a los cambios clínicos. Esto también puede ayudar a reducir la incidencia de efectos secundarios.
Cuando se descontinúa el tratamiento, se recomienda una disminución gradual de la dosis durante varias semanas, ya que la suspensión abrupta de fármacos neurolépticos puede causarle, a algunos pacientes con dosis altas o aquellos que han utilizado el fármaco durante largos periodos, náusea, vómito, alteración gástrica, temblor, mareo, ansiedad, agitación e insomnio, así como signos discinéticos transitorios. Estos pueden falsamente presagiar el inicio de un episodio depresivo o psicótico.
efectos adversos:
Como otras fenotiazinas, los efectos colaterales son dosis-dependientes y generalmente representan efectos farmacológicos exagerados. Los eventos adversos son leves y transitorios dentro de los rangos de dosis recomendados. Aquellos que son más severos han sido observados primordialmente a dosis más altas; a dosis más bajas su frecuencia es muy baja y los efectos colaterales como los síntomas extra-piramidales o alteraciones sanguíneas son muy raras. Sistema nervioso central: Muy común: sedación y somnolencia. Común: mareo. Poco común: confusión, agitación, alucinaciones, irritabilidad, cefalea. Raro: pseudoparkinsonismo, convulsiones, síntomas extrapiramidales (temblores, rigidez muscular, acatisia, discinesia, distonía), hipercinesia, discinesia tardía.
Muy raro: depresión, insominio, pesadillas, reacciones psicóticas, síndrome neuroléptico maligno. Sistema nervioso autónomo/efectos anticolinérgicos: Común: sequedad de boca, visión borrosa, alteraciones de la acomodación, congestión nasal. Poco común: náusea, vómito, diarrea, estreñimiento, pérdida del apetito, retención urinaria o incontinencia. Raro: palidez, temblor. Muy raro: íleo paralítico. Sistema cardiovascular: Común: hipotensión ortostática. Poco común: cambios de ECG como la prolongación del intervalo QT, taquicardia. Raro: arritmias. Muy raro: Torsades de pointes y paro cardiaco, ambos pueden dar como consecuencia la muerte, y muerte súbita. Sistema endocrino:
Común: galactorrea. Poco común: amenorrea, irregularidades menstruales, cambios de peso, alteraciones en la erección, inhibición de eyaculación. Raro: priapismo. Muy raro: distensión mamaria, edema periférico. Sangre: Raro: leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia. Muy raro: anemia, leucocitosis. Hígado: Poco común: anormalidades de las enzimas hepáticas. Raro: hepatitis. Piel: Raro: dermatitis, erupciones de la piel, urticaria, rash alérgico, fotosensibilidad. Otros: Raro: edema parotídeo, hipertermia, depresión respiratoria. Han sido reportados casos raros de retinopatía pigmentaria después del tratamiento a largo plazo, principalmente en pacientes que reciben dosis que exceden la dosis máxima recomendada de 800 mg/día.
precauciones:
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, depresión grave del sistema nervioso central, antecedentes de discrasias sanguíneas. Antecedentes de padecimientos hematológicos serios (por ejemplo, depresión de la médula ósea). Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad como la fotosensibilidad severa o hipersensibilidad a otras fenotiazinas.
Alteraciones cardiacas severas, especialmente arritmias clínicamente relevantes, por ejemplo, Torsades de pointes, síndrome congénito de QT largo. La comedicación con fármacos que prolongan el intervalo QTc. La comedicación con inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS) u otros fármacos metabolizados por el citocromo P-450 2D6. PRECAUCIONES GENERALES: Padecimientos extrapiramidales: Una gran variedad de síndromes neurológicos, en particular involucrando al sistema extrapiramidal, ocurren posterior al uso de varios fármacos antipsicóticos: distonía aguda, acatisia, parkinsonismo y discinesia tardía.
Aunque el riesgo con la tioridazina parece ser relativamente bajo y virtualmente ausente al nivel más bajo de dosificación, los síntomas extrapiramidales pueden ocurrir, especialmente con dosis muy altas. Discinesia tardía: Se han reportado en raras ocasiones casos de discinesia tardía en pacientes recibiendo tioridazina. Aunque no se ha mostrado una asociación clara entre el desarrollo de este síndrome y la duración del tratamiento antipsicótico, deberá considerarse la descontinuación o disminución a la dosis mínima efectiva en pacientes que desarrollan signos y síntomas de discinesia tardía durante el tratamiento.
Dichos síntomas pueden empeorar o hasta ocurrir después de la descontinuación del tratamiento. Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): Este síndrome ha sido reportado en casos muy raros, en asociación con tioridazina. El SNM es un padecimiento potencialmente mortal caracterizado por rigidez muscular, hipertermia, alteración de la conciencia y disfunción autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir niveles aumentados de creatinina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. En casos donde se desarrolla el SNM y en pacientes con fiebre alta inexplicada sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, debe ser descontinuado. Si un paciente requiere de tratamiento antipsicótico después de la recuperación del SNM, la reintroducción de la terapia farmacológica deberá ser considerada con cuidado, ya que se han reportado reincidencias de SNM. Umbral de las convulsiones:
Muchos fármacos neurolépticos, incluyendo la tioridazina, pueden disminuir el umbral de convulsiones e inducir patrones de descarga en el EEG que están asociados con los padecimientos convulsivos epilépticos. Enfermedad cardiovascular: Cierto cuidado deberá tenerse en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, en especial en ancianos y en aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos de la conducción, arritmias, síndrome congénito de QT largo o labilidad circulatoria (véase Contraindicaciones). Antes de iniciar el tratamiento deberá realizarse un ECG para excluir a los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente.
El aumento en el intervalo QT, paro cardiaco, arritmias cardiacas y las raras arritmias de Torsades de pointes han sido reportadas que están asociadas con la tioridazina; algunos casos aislados han sido fatales. Estos cambios están más relacionados con dosis altas y ocurren más probablemente cuando los niveles séricos de potasio son bajos. Reportes ocasionales han implicado la terapia con fenotiazinas en algunos casos de muerte súbita. Aunque esos casos retrospectivos son difíciles de interpretar, los casos aislados de muerte súbita en individuos jóvenes aparentemente sanos pueden ser directamente atribuibles a las arritmias cardiacas posterior al tratamiento con tioridazina.
OTRAS PRECAUCIONES: Propiedades anticolinérgicas: Debido a sus propiedades anticolinérgicas, deberá ser utilizado con cuidado en pacientes con antecedentes de presión intraocular aumentada, glaucoma de ángulo cerrado, retención urinaria (por ejemplo, hipertrofia prostática) y estreñimiento crónico. Padecimientos hepáticos: En pacientes con enfermedad hepática, se requiere del monitoreo de la función hepática. Presión arterial: La hipotensión ortostática es observada frecuentemente en pacientes que están tomando tioridazina.
Cuando se inicia el tratamiento es aconsejable revisar la presión arterial, en especial en ancianos y en pacientes con hipotensión postural o de circulación lábil. Alcohol: Debido a que el alcohol puede potenciar el riesgo de reacciones hepatotóxicas, insolación, acatisia, distonía u otros padecimientos del SNC, su consumo durante el tratamiento con tioridazina deberá evitarse. Tolerancia: Se ha reportado la tolerancia a los efectos sedantes de las fenotiazinas y la tolerancia cruzada entre los fármacos antipsicóticos. La tolerancia también puede ser subyacente al fenómeno clínico de las disfunciones emergentes de la suspensión.
Efectos en la habilidad para manejar o utilizar máquinas: Los pacientes deberán ser avisados que posiblemente tendrán episodios de visión borrosa, mareo y otros síntomas del SNC (véase Precauciones generales), en el caso de los pacientes que manejen carros, operen maquinaria o realicen cualquier otra actividad que requiera estar alerta. Los pacientes deberán ser avisados que el alcohol u otros fármacos pueden potencializar estos efectos. No se han realizados estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Estudios de embriotoxicidad en animales han fracasado en mostrar un efecto teratogénico. El fármaco deberá ser utilizado durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales a la madre son mayores a los riesgos posibles al feto. La tioridazina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna, posiblemente causando somnolencia y un mayor riesgo a distonía y a discinesia tardía en el lactante. Por lo tanto, deberá evitarse el uso de tioridazina durante la lactancia.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Metabolismo del citocromo P-450 2D6: La tioridazina es metabolizada por el citocromo P-450 2D6 y es en sí un inhibidor de esta vía. Por lo tanto, los efectos de tioridazina pueden ser aumentados y prolongados por fármacos que inhiben la isoforma P-450, como la cimetidina, fluoxetina, paroxetina, otros ISRS, moclobemida. La comedicación con éstos fármacos está contraindicada. Antidepresivos tricíclicos: Está contraindicada la comedicación con fármacos metabolizados por la isoenzima P-450 2D6. La comedicación ocasiona un incremento en los niveles plasmáticos de antidepresivos tricíclicos y/o fenotiazinas. Como resultado de ello, se han reportado arritmias cardiacas en pacientes tomando tioridazina y antidepresivos tricíclicos concomitantemente.
Antipsicóticos: La comedicación con fármacos metabolizados por la isoenzima P-450 2D6 está contraindicado. Antiepilépticos: Las fenotiazinas, incluyendo tioridazina, pueden disminuir el umbral de convulsiones. Los niveles séricos de fenitoína puede aumentar o disminuirse con el uso de tioridazina y quizá se requiera de un ajuste de dosis. El uso concomitante de carbamazepina no tiene efecto alguno en el nivel sérico de la tioridazina o carbamazepina. Barbitúricos: El uso concomitante de fenotiazinas puede resultar en niveles séricos disminuidos de ambos fármacos y en una mayor respuesta si uno de los fármacos es retirado. Antihipertensivos y bloqueadores beta: Como resultado de la inhibición del metabolismo, la comedicación con fenotiazinas puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de cada medicamento, posiblemente resultando en hipotensión severa, arritmias cardiacas o efectos colaterales del SNC.
Anticoagulantes: La comedicación con fenotiazinas puede causar un mayor efecto hipoprotrombinémico, presumiblemente debido a la competencia enzimática, requiriéndose el monitoreo cuidadoso de la protrombina plasmática. Depresores del SNC: Las fenotiazinas pueden potenciar los efectos de alcohol y otras sustancias depresoras del SNC como las benzodiazepinas, maprotilina o anestésicos en general. Inhibidores de la MAO: Su uso concurrente puede prolongar e intensificar los efectos sedantes y anticolinérgicos del inhibidor de la MAO o las fenotiazinas. Litio: Complicaciones neurotóxicas severas, efectos colaterales extrapiramidales y episodios de sonambulismo han sido descritos en pacientes tratados concomitantemente con litio y fenotiazinas, incluyendo la tioridazina. Agentes anticolinérgicos: El uso concomitante con fenotiazinas puede exacerbar los efectos colaterales anticolinérgicos, incluyendo las psicosis similares a las causadas por atropina, estreñimiento severo e íleo adinámico y efectos hiperpiréticos potencialmente conllevando a una insolación. Se requiere supervisión cercana y ajuste de dosis cuando es administrado concomitantemente con otros fármacos como antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos o compuestos similares a la atropina. Agentes antiparkinsonianos: Los efectos de levodopa y tioridazina pueden ser inhibidos cuando estos fármacos son utilizados concomitantemente.
Vasoconstrictores adrenérgicos: Debido a su acción adrenolítica, las fenotiazinas pueden disminuir el efecto presor de los vasoconstrictores adrenérgicos. Quinidina: La administración concomitante con tioridazina puede conllevar a una depresión miocárdica. Antiarrítmicos/alargamiento del intervalo QT: Ya que las fenotiazinas, pueden inducir cambios electrocardiográficos como el alargamiento del intervalo QT, la comedicación con otros fármacos que prolonguen el intervalo QTc, está contraindicada. Diuréticos tiazídicos: El uso concomitante de las fenotiazinas y los diuréticos tiazídicos pueden resultar en hipotensión severa y la hipocaliemia inducida por diuréticos puede potencializar la cardiotoxicidad inducida por tioridazina. Antidiabéticos: Las fenotiazinas afectan el metabolismo de carbohidratos, por lo tanto, interfieren el control de pacientes diabéticos. Antiácidos, agentes antidiarreicos: Estos fármacos pueden disminuir la absorción gastrointestinal de las fenotiazinas administradas por vía oral.
PIPOTIAZINA [Piportil L4®] |
farmacocinética:
La presentación oral se absorbe rápidamente (> 40%). Vida media 7-8 horas. La presentación L4 es un neuroléptico fenotiacínico con acción prolongada. La pipotiazina “bioformada”, el principio activo del L4, se libera lenta y gradualmente en el sitio de inyección, por hidrólisis del éster. La diferencia principal entre la pipotiazina y su éster palmítico radica en la cinética de acción, la cual permite el cambio de una dosis oral administrada diariamente a una dosis intramuscular administrada cada 4 semanas. L4 se elimina por la orina y sobre todo por las heces vía excreción biliar, en forma de pipotiazina bioformada.
indicaciones:
fenotiacínico indicado en psicosis crónicas, particularmente: esquizofrenia, independientemente del cuadro clínico, psicosis alucinatoria crónica, estados crónicos de alucinaciones coléricas o interpretacionales. dosis: 25-100 mg I.M. c / 4 semanas. 10 - 20 mg / día V.O. efectos adversos:
La intensidad de ciertas reacciones adversas varía de acuerdo a las propiedades farmacológicas de cada neuroléptico. Al inicio del tratamiento con dosis bajas: Disfunción autónoma: Hipotensión ortostática. Efectos anticolinérgicos como boca seca, estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria. Reacciones neuropsiquiátricas: Sedación o somnolencia que es más marcada al inicio del tratamiento. Indiferencia, reacciones de ansiedad, cambios de humor. Con dosis altas: Discinesia temprana (tortícolis espasmódica, crisis oculógiras, trismus, etc.). La discinesia tardía puede presentarse durante la terapia prolongada. Los fármacos antiparkinsónicos anticolinérgicos son ineficaces y pueden exacerbar los síntomas. Síndrome extrapiramidal: Ascinesia acompañada o no de hipertonía y, particularmente, aliviada por fármacos antiparkinsónicos anticolinérgicos. Hipercinesia-hipertonía, excitación motora.
Acatisia. Trastornos metabólicos y endocrinos: Impotencia, frigidez. Hiperprolactinemia; amenorrea, galactorrea, ginecomastia. Aumento de peso. Desregulación térmica. Hiperglucemia; deterioro de la tolerancia a la glucosa. En raras ocasiones y no dependientes de la dosis: Reacciones cutáneas: Reacciones cutáneas alérgicas. Fotosensibilización. Trastornos hematológicos: Casos raros de agranulocitosis: se recomienda realizar biometrías hemáticas frecuentes. Leucopenia. Trastornos oftalmológicos: Disminución del tono ocular. Depósitos parduscos sobre el segmento anterior del ojo, debido a la acumulación del fármaco, por lo general, sin efectos sobre la visión. Otras: Serología positiva para anticuerpos antinucleares sin lupus eritematoso clínicamente manifiesto. Posibilidad de ictericia colestásica.
precauciones:
PRECAUCIONES GENERALES: Síndrome maligno neuroléptico: El tratamiento debe ser descontinuado inmediatamente en caso de fiebre inexplicable, debido a que esto puede ser un síntoma de síndrome maligno neuroléptico, el cual ha sido descrito con la terapia neuroléptica y cuyas manifestaciones clínicas incluyen palidez, hipertermia y disfunción autónoma. Aun cuando este efecto de los neurolépticos puede ser de origen idiosincrásico, los factores predisponentes incluyen la deshidratación o las enfermedades cerebrales orgánicas. En caso de fiebre o infección, debe realizarse un hemograma, debido a que se ha reportado que se presenta agranulocitosis.
Precauciones para su uso: Debido a que puede variar la susceptibilidad individual a los derivados de la pipotiazina, se recomienda valorar la eficacia y tolerabilidad en cada paciente, iniciando la terapia con dosis bajas en un hospital, y continuando el tratamiento en el paciente ambulatorio bajo estrecha supervisión médica. Debe supervisarse estrechamente y monitorearse el EEG en los pacientes epilépticos, debido a una posible disminución del umbral epiléptico. El consumo de alcohol no es aconsejable durante el tratamiento.
Puede ser usado con precaución en los pacientes con enfermedad de Parkinson que requieren terapia neuroléptica. También debe tenerse precaución cuando se administra a: – sujetos de edad avanzada, debido a su mayor susceptibilidad a la sedación e hipotensión ortostática; – pacientes con enfermedades cardiovasculares graves, debido a alteraciones de parámetros electrofisiológicos y hemodinámicos (especialmente hipotensión); – pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, debido al riesgo de sobredosis. Los pacientes, especialmente los que conducen vehículos u operan maquinaria, deben ser prevenidos sobre el riesgo de somnolencia asociado con este fármaco en especial al inicio del tratamiento. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: Estudios experimentales realizados en animales no han demostrado evidencia de potencial teratogénico. La teratogenicidad de la pipotiazina no ha sido evaluada en humanos. En lo que concierne a otras pipotiazinas, los resultados de diferentes estudios epidemiológicos prospectivos han sido contradictorios en lo que respecta al riesgo de malformaciones. No se cuenta con datos relacionados con el efecto del tratamiento neuroléptico durante todo el embarazo, sobre el desarrollo del cerebro del feto. En los recién nacidos de madres que recibieron tratamiento prolongado con dosis altas de neurolépticos, se ha descrito lo siguiente en raras ocasiones: – trastornos gastrointestinales asociados a las propiedades atropínicas de las fenotiacinas (distensión abdominal, etc.). – síndrome extrapiramidal. Por consiguiente, si existe potencial teratogénico, parece ser bajo.
Es razonable tratar de limitar la duración del tratamiento durante el embarazo. En el embarazo avanzado es preferible, si es posible, reducir la dosis tanto de los neurolépticos, especialmente aquellos con actividad prolongada, como de los fármacos antiparkinsónicos, los cuales potencian los efectos atropínicos de los neurolépticos. La función neurológica y gastrointestinal debe ser monitoreada en el recién nacido. Lactancia: En ausencia de datos sobre la excreción en la leche humana, no se recomienda amamantar durante el tratamiento.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Combinaciones de fármacos contraindicadas: Levodopa: Existe antagonismo recíproco entre la levodopa y los neurolépticos. Los pacientes con síndrome extrapiramidal que estén recibiendo terapia neuroléptica no deben ser tratados con levodopa, ya que ésta puede causar inhibición y pérdida de la actividad neuroléptica; en su lugar debe usarse un fármaco anticolinérgico.
Si es necesaria la terapia neuroléptica en los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa, es ilógico continuar la administración de levodopa debido a que exacerba los trastornos psicóticos, y no puede actuar sobre los receptores que se encuentran bloqueados por los neurolépticos. Combinaciones de fármacos no recomendadas: Alcohol: Se acentúa el efecto sedante de los neurolépticos (véase Precauciones generales). Se recomienda evitar el consumo de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol. Guanetidina y sustancias relacionadas: Se inhibe la actividad antihipertensiva de la guanetidina, debido a la inhibición de la captura de guanetidina por las fibras nerviosas simpáticas, su sitio de acción. Es aconsejable usar otro fármaco antihipertensivo. Sultoprida: Se incrementa el riesgo de arritmias ventriculares, particularmente de las taquiarritmias helicoidales, debido a efectos electrofisiológicos aditivos. Combinaciones de fármacos a ser tomadas en cuenta:
Antihipertensivos (todos): Se incrementa de manera aditiva la actividad antihipertensiva y el riesgo de hipotensión ortostática. Para la guanetidina, ver arriba. Otros depresores del sistema nervioso central: Como los derivados de la morfina (analgésicos y antitusivos), la mayoría de los antihistamínicos H1, los barbitúricos, las benzodiacepinas, los ansiolíticos no-benzodiacepínicos, la clonidina y sustancias relacionadas: se incrementa la depresión del sistema nervioso central, lo cual puede tener consecuencias serias, especialmente cuando se conduce u opera maquinaria. Atropina y otras sustancias atropínicas: Como el antidepresivo imipramina, la mayoría de los antihistamínicos H1, los fármacos antiparkinsónicos anticolinérgicos, los espasmolíticos de atropina y la disopiramida; se acentúan los efectos atropínicos indeseables (retención urinaria, estreñimiento, sequedad de boca, etc.).
contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la pipotiazina o a los componentes de la fórmula. Riesgo de glaucoma de ángulo cerrado. Riesgo de retención urinaria debida a trastornos uretroprostáticos. Enfermedad de Parkinson. Historia de agranulocitosis, porfiria. Asociación con levodopa (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
3. Piperazínicas:
Fármacos más incisivos, con mayores efectos extrapiramidales (7%) y alto riesgo de discinesia tardía. Ventana terapéutica alta. Tienen acción sobre vías nigro-estriales mayor que sobre vías mesolímbicas. Con pocos efectos antimuscarínicos y autonómicos.
<-- Información para pacientes farmacocinética: Decanoato de flufenazina 25 mg/ml en aceite de sésamo. Decanoato de flufenazina es un derivado esterificado de la triflurometil fenotiazina. Es un agente antipsicótico muy potente, de acción marcadamente prolongada. La presentación depot decanoato (amp.) tiene una vida media de 7 a 10 días y de 14 días después de varias dosis.El comienzo de la acción aparece entre las 24 y 72 horas después de la inyección con el efecto máximo entre 48 y 96 horas, manteniéndose la eficacia terapéutica por 3 a 4 semanas. UAP: 91-99%. La presentación oral tiene una absorción errática y variable. Tiene un metabolito activo, el 7-hidroxiflufenazina.
indicaciones y dosis:
Flufenazina es un medicamento aprobado para el uso de pacientes con esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Dosis de 2-20 mg./día divididos en 2 tomas (presentación oral) y 12.5-50 mg. I.M. c/ 2 a 3 semanas (presentación depot) han demostrado ser las más apropiadas. Las mayores respuestas se obtienen con niveles plasmáticos por encima de 0.69 ng./ml. y dosis superiores a 0.2 a 0.5 mg./kg/día. Dosis aún mayores no ofrecen resultados adicionales y si en cambio, mayores efectos adversos de tipo extrapiramidal.
precauciones:
Similares a la Clorpromazina. Riesgo en embarazo: Categoría C. No usar en menores de 6 años. El consumo de cigarrillo incrementa las tasas de aclaramiento de las presentaciones oral y depot en un 100%.
farmacocinética:
La concentración oral tiene una absorción errática y variable. La I.M. se absorbe más rápidamente. UAP : 91-99%. Se metaboliza en el hígado (CYP2D6) y se excreta por riñón.
indicaciones y dosis:
Este medicamento está indicado en alteraciones emocionales con predominio de ansiedad y tensión psicomotora y otras manifestaciones de estrés, sin afectar la agudeza y claridad mental. Posee una mayor potencia psicotrópica que otras fenotiacinas. Ayuda en el control de la ansiedad ligada a desórdenes orgánicos, como colitis, cefalea tensional, prurito rebelde, dermatosis, artritis y sensibilidad. Dolor refractario a los analgésicos comunes y drogadicción. La perfenacina posee acción sobre todos los niveles del sistema nervioso central, particularmente el hipotálamo, y demuestra tener propiedades ansiolíticas, antipsicóticas y antieméticas.
A dosis bajas es eficaz en el control de manifestaciones de ansiedad, tensión y estados de sobreactividad psicomotora. En dosis elevadas, estas preparaciones se indican en el manejo de desórdenes psicóticos. La posología debe individualizarse y ajustarse de acuerdo con la gravedad de la afección y a la respuesta obtenida. Como los síntomas extrapiramidales aumentan en frecuencia y gravedad con el aumento de la dosis en perfenacina, se debe administrar la dosis eficaz mínima. Como neuroléptico las dosis varían de 5 a 90 mg, fraccionado en tres dosis. En trastornos emocionales y neurosis de ansiedad, de 5 a 10 mg repartidos en tres dosis en niños de 5 años, de 2 a 5 mg; en niños de 5 a 12 años, de 5 a 10 mg fraccionados. En ancianos administrar un 30-50% de la dosis recomendada. Existe una presentación de depósito la cual puede usarse a dosis de 50-200 mg (máximo 300) c/ 2 semanas I.M.
contraindicaciones y precauciones:
Está contraindicado en pacientes comatosos o muy aturdidos y en pacientes tratados con dosis elevadas de depresivos del SNC (barbitúricos, alcohol, narcóticos, analgésicos o antihistamínicos), en presencia de discrasias sanguíneas, depresión de la médula ósea o lesión hepática y en pacientes que han demostrado hipersensibilidad a los componentes o a compuestos similares. Estados depresivos de origen psíquico o producidos por fármacos y en pacientes con signos de depresión de la médula ósea. Insuficiencia hepática y renal, coma, epilepsia no tratada. Puede usarse durante el embarazo, durante la lactancia o mujeres en edad de quedar embarazadas, solamente si los beneficios potenciales para la madre justifican los riesgos potenciales para el feto o lactante. La perfenacina se excreta rápidamente en la leche materna. No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 12 años de edad.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Puede provocar la aparición de manifestaciones neurológicas y extrapiramidales. Raramente provoca efectos de tipo neurovegetativo. Depresión miocárdica, hipotensión arterial, síncope, parkinsonismo, acatisia, disquinesia, fotosensibilidad, alteraciones oculares, discrasias sanguíneas y convulsiones. Entre otros efectos adversos asociados con fenotiacinas se encuentran síntomas extrapiramidales como parkinsonismo, discinesia y acatisia, reacciones de hipersensibilidad, especialmente discrasias sanguíneas, ictericia y reacciones dermatológicas. Las reacciones extrapiramidales más comunes con las fenotiacinas piperacínicas que otros efectos adversos, pueden generalmente controlarse con el uso concomitante de agentes antiparkinsonianos y/o reduciendo la posología. Otros efectos secundarios asociados con las fenotiacinas incluyen efectos sobre el SNC, efectos adversos sobre el comportamiento, efectos autonómicos, alérgicos, endocrinos, cardiovasculares, hematológicos, hepáticos, dermatológicos y oculares.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración concomitante de fenotiacinas puede potenciar los efectos depresores sobre el SNC de los opiáceos, barbitúricos u otros sedantes, anestésicos, tranquilizantes y alcohol (etanol). Puede aumentar los efectos depresivos de la respiración causados por la meperidina (y otros analgésicos opiáceos). Cuando las fenotiacinas se usan concomitantemente con drogas depresoras del SNC, debe evitarse la sobredosis. Las fenotiacinas pueden disminuir la presencia de convulsiones en individuos susceptibles. La administración concomitante de perfenacina y difenilhidantoína puede causar inhibición del metabolismo de la difenilhidantoína. La administración concomitante de fenotiacina puede potenciar los efectos anticolinérgicos de la atropina, drogas antidepresoras tricíclicas y antihistamínicos.
Puede ocurrir potenciación de los efectos anticolinérgicos de los insecticidas organofosfóricos en pacientes a tratamiento con fenotiacinas que estén expuestos a estos insecticidas. Los barbitúricos y otros agentes sedantes y anticonvulsivos que inducen enzimas metabolizantes de drogas microsómicas pueden aumentar el metabolismo de la fenotiacina. El uso concomitante de fenotiacina con guanetidina en enfermos hipertensos controlados, puede dar como resultado una exacerbación de la hipertensión después de varios días de administración. Recíprocamente, el uso concomitante de fenotiacinas con metildopa y agentes bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos administrados contra la hipertensión, puede resultar en efectos hipotensores aditivos.
Las fenotiacinas pueden bloquear o revertir el efecto vasopresor de la epinefrina. Para el tratamiento de hipotensión significativa inducida por fenotiacina debe usarse norepinefrina (levarterenol) o fenilefrina. La administración concomitante de fenotiacinas por vía oral y antiácidos, café, té, bebidas a base de cola y pectinatos debe evitarse ya que puede disminuir la absorción de la fenotiacina.
TRIFLUOPERAZINA [Stelazine®] |
farmacocinética:
Después de la administración oral, se absorbe fácilmente, presentando un pico plasmático máximo entre las 2 y 4 horas. La administración concomitante de antiácidos o anticolinérgicos disminuye la absorción de trifluoperazina, siendo recomendable espaciar en dos horas la administración de ambos medicamentos; una situación similar ocurre con el consumo de cafeína (v.gr. café o té), debiendo espaciar la administración del medicamento y estas bebidas también por dos horas. La unión con proteínas plasmáticas es de un 90%. Atraviesa la barrera hematoencefálica. La vida media de eliminación es de aproximadamente, 12.5 horas. La trifluoperazina es metabolizada en hígado, siendo sus principales metabolitos la 7-hidroxitrifluoperazina, el sulfóxido de trifluoperazina y el N4 óxido de trifluoperazina. La eliminación se realiza por vía urinaria fundamentalmente.
indicaciones y dosis:
Medicamento que está indicado en psicosis esquizofrénicas, en trastornos de la conducta, trastornos psicosomáticos, trastornos limítrofes de la personalidad y como ansiolítico y antiemético en dosis bajas. La dosis deberá ajustarse de acuerdo con la gravedad de los síntomas y la respuesta del individuo. La dosis recomendada depende del estado patológico a tratar, se sugieren los siguientes esquemas como guía: De 15 a 40 mg/día en el tratamiento del brote esquizofrénico agudo, fraccionado en 2 ó 3 tomas. En casos rebeldes puede ser útil emplear hasta 80 mg/día. De 5-15 mg/día, en 2 ó 3 tomas, como dosis de mantenimiento. La dosis de 15 mg/día (mínima recomendable para un paciente agudo), puede ser insuficiente, por lo que deben intentarse dosis mayores. Dosis superiores a 80 mg/día no han demostrado ser superiores en cuanto a eficacia clínica. Al evaluar la eficacia antipsicótica de acuerdo con las concentraciones plasmáticas de trifluoperazina, se encontró que la mejor eficacia antipsicótica estaba en el rango entre 1 y 2.3 mg/ml.
contraindicaciones y precauciones:
Está contraindicado en los estados comatosos o en las depresiones muy pronunciadas provocadas por medicamentos depresores del SNC. También está contraindicado en presencia de discrasias sanguíneas, depresión de la médula ósea y en trastornos hepáticos preexistentes, así como en insuficiencia renal, epilepsia no tratada y enfermedad de Parkinson. Aunque no se ha demostrado efecto teratogénico y al igual que con la mayoría de los medicamentos, su uso en el embarazo queda bajo responsabilidad del médico.
Igualmente debe evitarse su uso durante la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Empleando la posología que se recomienda, los efectos secundarios observados han sido poco frecuentes. Se ha presentado somnolencia, reacción que con frecuencia desaparece después de uno o dos días de tratamiento. Uno de los efectos secundarios más frecuentes durante la administración de trifluoperazina son los síntomas extrapiramidales, fundamentalmente acatisia. También se han observado reacciones cutáneas ligeras y varias reacciones de carácter idiosincrásico, como resequedad de la boca, insomnio, amenorrea, fatiga, debilidad muscular, lactorrea, visión borrosa y náuseas.
Aunque es extremadamente rara, con dosis bajas puede aparecer discinesia tardía persistente en algunos pacientes con tratamiento a largo plazo o al suspender el tratamiento. El riesgo parece ser más elevado en pacientes ancianos, especialmente mujeres, o con dosis altas, en algunos casos parece ser irreversible. Con dosis altas, puede presentarse agranulocitosis, neutropenia, anemia, ictericia colestásica y hepatitis, aunque con la trifluoperazina estos efectos son leves.
También podría presentarse hipotensión arterial, depresión miocárdica, síncope, convulsiones y parkinsonismo. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No debe administrarse barbitúricos, opiáceos, alcohol, sedantes o depresores del SNC, ya que puede potencializar el efecto sedante de estas sustancias. La trifluoperazina disminuye su absorción al administrarse conjuntamente con antiácidos, colinérgicos, café o té. Con el tratamiento es posible que aumente la actividad física y mental del paciente.
A pesar de que el medicamento reduce la ansiedad y el dolor en el caso de los pacientes con angina de pecho, al aumentar la actividad física, se puede producir dolor más intenso. Por lo tanto, si se presenta este tipo de interacción, debe suspenderse el medicamento. Aunque tiene una escasa acción anticolinérgica, debe emplearse con precaución en pacientes cardiópatas, con hipertrofia de próstata y glaucoma.
Caracterizadas por un anillo fenil sustituido. Medicamentos de alta potencia, con mayor efecto extrapiramidal (16%) y ventana terapéutica alta, pero con pocos efectos anticolinérgicos y menor riesgo ocular, hepático y hematológico.
farmacocinética:
Los niveles plasmáticos pico se presentan dentro de las 2 a 6 horas de la dosis oral. Después de la administración oral, la biodisponibilidad del fármaco es de 60-70%. La vida media plasmática (de eliminación terminal) es 24 horas (rango: 12-38) después de la administración oral. Se ha sugerido que se requiere un rango de concentración plasmática desde 4 µg/l a un límite superior de 20 a 25 µg/l para obtener una respuesta terapéutica. Cruza la barrera hematoencefálica. La unión a proteínas plasmáticas es 92%. La excreción ocurre con las heces (60%) y en la orina (40%). Cerca del 1% ingerido se excreta sin cambios en la orina. El volumen de distribución en el estado estable es alto (7.9 ± 2.5 l/kg). Existe una gran variabilidad interindividual, pero escasa intraindividual, en las concentraciones plasmáticas y en la mayoría de los parámetros farmacocinéticos. Como muchos otros fármacos que se metabolizan en el hígado, esta variabilidad se explica parcialmente por la actividad de la vía metabólica de oxidación/reducción reversible. Otras vías metabólicas incluyen N-dealquilación oxidativa y glucuronización. Los metabolitos carecen de actividad neuroléptica. Reduce el tránsito intestinal y el vaciado gástrico, pudiendo alterar la absorción de otros medicamentos administrados concomitantemente. El metabolismo es hepático, con un metabolito de menor actividad, Haloperidol reducido, que a su vez es reconvertido en Haloperidol (Beresford & Ward, 1987).
Esto explica que en algunos casos la vida media del Haloperidol halla excedido las 100 horas (Ereshefsky et al., 1984). El MTPT es un compuesto que se transforma en n-metil-4-fenilpiridium, un compuesto neurotóxico que actúa sobre las mitocondrias de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral y la sustancia nigra. El Haloperidol es de estructura similar al MPTP y se oxida a tetrahidorpiridium haloperidol, éste a su vez se convierte en haloperidol dihidropiridioum y finalmente se forma el haloperidol piridium, un compuesto igualmente neurotóxico. Así, cuando se utiliza el Haloperidol a largo plazo se corre el riesgo de provocar un efecto neurotóxico sobre las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral y la sustancia nigra (Klaasen, 1996).
HALOPERIDOL IM: Los niveles plasmáticos pico se presentan 20 minutos después de la administración intramuscular. La vida media plasmática (de eliminación terminal) es 21 horas (rango: 13-36) después de la administración intramuscular.La presentación inyectable se puede utilizar por vía I.V. o I.M. Esta última tiene el inconveniente de la errática absorción, prefiriéndose el músculo deltoides, de la inyección repetida y del enmascaramiento de las enzimas musculares en casos de I.A.M.
HALOPERIDOL DECANOATO: liberación lenta y sostenida de haloperidol. Las concentraciones en plasma aumentan gradualmente, llegando generalmente a su nivel máximo 3 a 9 días después de la inyección y disminuyendo posteriormente, con una vida media aparente de 3 semanas. Los niveles plasmáticos constantes se alcanzan en 2 a 4 meses en pacientes que reciben inyecciones mensuales. La farmacocinética después de una inyección intramuscular se relaciona con la dosis. La relación entre la dosis y el nivel plasmático de haloperidol es lineal para una dosis menor de 450 mg. Se ha sugerido que se requiere un rango de concentración plasmática desde 4 µg/l a un límite superior de 20 a 25 µg/l para obtener una respuesta terapéutica. El haloperidol cruza fácilmente la barrera hematoencefálica. La unión a proteínas plasmáticas es de 92%. El haloperidol se metaboliza en el hígado y se excreta en la orina (40%) y heces (60%). Cerca del 1% de la dosis se excreta sin cambio en la orina. El decanoato es un éster de haloperidol y ácido decanoico, y como tal, un antipsicótico de depósito perteneciente al grupo de las butirofenonas. Se libera gradualmente del tejido muscular, y es hidrolizado lentamente a haloperidol libre, penetrando así a la circulación.
farmacodinamia :
El bloqueo del receptor D2 en la presentación de depósito fue tan marcado en la primera semana como el encontrado con la presentación oral, pero las 3 semanas siguientes fue mucho menor sin suponer recaídas, lo que hace pensar en que este bloqueo no tiene que ser constante para prevenirlas (Nyberg et al., 1995), y por el contrario puede significar menor número de efectos adversos como se constata en la práctica con esta presentación. Los efectos antidopaminérgicos periféricos, explican la actividad anti-náusea y vómito (a través de la zona quimiorreceptora gatillo), la relajación de los esfínteres gastrointestinales e incremento en liberación de prolactina (a través de la inhibición de la actividad del factor inhibidor de la prolactina, PIF, a nivel de la adenohipófisis).
indicaciones:
Como un agente antipsicótico en Esquizofrenia aguda y crónica, Paranoia, Confusión aguda, alcoholismo (psicosis de Korsakoff), Alucinaciones hipocondriacas, Alteraciones de la personalidad: Paranoide, esquizoide, conducta antisocial, limítrofe y otras personalidades. Como un agente anti-agitación psicomotora: Manías, demencia, retardo mental, alcoholismo, personalidad compulsiva, paranoide, histriónica y otras. Agitación, agresividad, alteraciones de conducta y carácter en niños y ancianos. Movimientos coreicos.
Como coadyuvante en el tratamiento de dolor crónico severo. Como un antiemético en: Náusea y vómito de orígenes diversos. Útil en tics, Trastorno de la Tourette, enfermedad de Huntington, tartamudez, hipo intratable, delirium y psicosis puerperal, entre muchas otras. La vía I.V. produce menor número de efectos adversos de tipo extrapiramidal, aunque esto podría deberse a la administración concomitante de benzodiacepinas y beta-bloqueadores en diversos estudios. Esta presentación también puede usarse en forma de infusiones continuas (3 a 25 mg./hora) en caso de pacientes agitados críticamente enfermos, con poco riesgo de complicaciones, las cuales son muy ocasionales: temblor, arritmia auricular con bloqueo de tercer grado intermitente y prolongación del QT y taquicardia ventricular (Riker et al., 1994).
El haloperidol decanoato está indicado como tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia crónica y otras psicosis. También se indica en el tratamiento de otros problemas mentales o de conducta, donde la inquietud psicomotora requiere tratamiento de mantenimiento.
dosis:
Las dosis sugeridas son sólo promedios y siempre se debe tratar de ajustar la dosis a la respuesta del paciente. Esto generalmente implica un aumento en la fase aguda y una reducción gradual en la fase de mantenimiento para poder determinar la dosis mínima efectiva. Las dosis altas se deben administrar sólo en pacientes cuya respuesta sea pobre a dosis bajas.
Adultos como agente antipsicótico en fase aguda (Episodios agudos de esquizofrenia, delirium tremens, paranoia, confusión aguda, psicosis de Korsakov y paranoia aguda): 5-10 mg I.V. o I.M. cada hora hasta lograr el control del síntoma o un máximo de 60 mg/día. Cuando se administra por vía oral, se podría necesitar casi el doble de la dosis arriba citada. Fase crónica: Esquizofrenia crónica, alcoholismo crónico, trastornos crónicos de la personalidad: 1-3 mg vía oral, 3 veces al día; se puede incrementar a 10-20 mg 3 veces al día, dependiendo de la respuesta.
Como un agente anti-agitación psicomotora en la fase aguda (Manía, demencia, alcoholismo, trastornos de la personalidad, alteraciones de conducta y carácter, movimientos coreicos): 5-10 mg I.V. o I.M. Fase crónica: 0.5-1 mg oral, 3 veces al día; se puede incrementar a 2-3 mg 3 veces al día si se requiere para obtener respuesta. Como adyuvante en terapia de dolor crónico: 0.5-1 mg oral, 3 veces al día; se puede ajustar en caso necesario. Como antiemético en vómito central inducido: 5 mg I.V. o I.M. Profilaxis de vómito postoperatorio: 2.5-5 mg I.V. o I.M. al final de la cirugía. En pacientes ancianos: Se debe iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis indicada para adultos y ajustarse de acuerdo a los resultados si se considera necesario. En niños: 0.1 mg/3 kg de peso corporal, vía oral, 3 veces al día; se puede ajustar si es necesario.
La inyección de haloperidol decanoato se propone para uso en pacientes con psicosis crónica que requieran de una terapia antipsicótica parenteral prolongada. Estos pacientes deberán ser previamente estabilizados con medicamentos antipsicóticos antes de considerar el cambio a decanoato. Se usa solamente en adultos y ha sido formulado para proveer terapia por un mes en la mayoría de pacientes, después de una inyección intramuscular profunda en la región glútea. Debido a que la administración de volumenes mayores de 3 ml es molesta para el paciente, dicho volumen no es recomendable.
Haloperidol decanoato no debe ser administrado por vía endovenosa. La dosis inicial individual dependerá de la severidad de la sintomatología y de la cantidad de fármaco oral requerida para mantener al paciente antes de iniciar la terapia de depósito. Se recomienda que la dosis inicial de 10 a 15 veces la dosis previa de haloperidol oral por día. Para la mayoría de los pacientes, esto significa iniciar con una dosis de 25 a 75 mg. La dosis máxima inicial no debe exceder de 100 mg. Dependiendo de la respuesta individual, la dosis se puede incrementar gradualmente 50 mg hasta que se obtiene un efecto terapéutico óptimo.
Generalmente la dosis mensual más apropiada es 20 veces la dosis diaria de haloperidol oral. Durante el ajuste de dosis, o episodios de exacerbación de síntomas psicóticos, la terapia con haloperidol decanoato se puede complementar con haloperidol solo. El intervalo usual entre las inyecciones es de 4 semanas. Sin embargo, la variación en la respuesta del paciente dictará la necesidad de un ajuste del intervalo de dosis. Uso en ancianos y pacientes debilitados: Se recomienda iniciar con dosis pequeñas, como 12.5 mg-25 mg cada 4 semanas, incrementando solamente la dosis de acuerdo a la respuesta del paciente.
precauciones y eventos adversos:
Estado comatoso, depresión del sistema nervioso central debido al alcohol y otros fármacos depresores, enfermedad de Parkinson, hipersensibilidad conocida, lesión de los ganglios basales. No se ha mostrado un aumento significativo de anomalías fetales en estudios en una población amplia. Se han reportado casos aislados de defectos congénitos después de la exposición fetal mayormente en combinación con otros fármacos. Sólo deberá ser usado durante el embarazo si los beneficios anticipados justifican los riesgos potenciales para el feto. Se excreta en la leche materna.
Si se considera esencial el uso de haloperidol, se deberán evaluar los beneficios de la lactancia contra los riesgos potenciales. Síntomas extrapiramidales se han observado en niños con alimentación al pecho en mujeres tratadas con haloperidol.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas con dosis bajas (1 a 2 mg diarios) han sido poco frecuentes, leves y transitorias. En pacientes que reciben dosis altas, se han observado reacciones adversas con mayor frecuencia. Los efectos neurológicos son los más comunes. Síntomas extrapiramidales: Como con todos los neurolépticos pueden ocurrir síntomas extrapiramidales por ejemplo: temblor, rigidez, hipersalivación, bradicinesia, acatisia, distonía aguda. Medicamentos antiparkinsonianos de tipo anticolinérgico se pueden prescribir si son necesarios, pero no se deben prescribir rutinariamente como medidas de prevención.
Disquinesia tardía: Como con todos los agentes antipsicóticos, la disquinesia tardía puede aparecer en algunos pacientes que se encuentren bajo tratamiento a largo plazo, o después de suspender el mismo. El síndrome se caracteriza principalmente por movimientos rítmicos involuntarios de la lengua, cara, boca o mandíbula. Estas manifestaciones pueden ser permanentes en algunos pacientes. El síndrome puede ser enmascarado cuando el tratamiento es reinstituido, cuando se incrementa la dosis o cuando se cambia a otro medicamento antipsicótico. El tratamiento debe ser suspendido lo más pronto posible. Síndrome neuroléptico maligno: Como otros antipsicóticos, se ha asociado con síndrome neuroléptico maligno (SNM), una rara respuesta idiosincrática que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular generalizada, inestabilidad autonómica, conciencia alterada. La hipertermia es comúnmente el signo más temprano de este síndrome. Se debe suspender inmediatamente el tratamiento antipsicótico, e instituir terapia de soporte apropiada y un cuidadoso monitoreo. Otros efectos sobre el SNC: Se han reportado ocasionalmente otros efectos incluyendo: depresión, sedación, agitación, mareo, insomnio, cefalea, confusión, vértigo, convulsiones tipo gran mal y exacerbación aparente de síntomas psicóticos. Síntomas gastrointestinales: Se han reportado náusea, vómito y pérdida del apetito. Pueden presentarse cambios de peso.
Efectos endocrinos: Los efectos hormonales de los fármacos neurolépticos antipsicóticos incluyen hiperprolactinemia, que puede causar galactorrea, ginecomastia, oligo o amenorrea. Se han reportado muy raramente casos de hipoglucemia y de síndrome de secreción inapropiada de ADH. Efectos cardiovasculares: Se han reportado taquicardia e hipotensión ocasionales. Prolongación del intervalo QT y/o arritmias ventriculares se han reportado muy raramente, predominantemente durante el uso parenteral. Estos efectos pueden ocurrir con mayor frecuencia con el uso de dosis altas y en pacientes con predisposición. Varios: Ha habido reportes ocasionales de disminución leve y transitoria de los eritrocitos. Se han reportado raramente agranulocitosis y trombocitopenia, usualmente cuando hay asociación con otro medicamento. Se han reportado casos aislados de anormalidades del funcionamiento hepático o de hepatitis, mayormente colestásica. Excepcionalmente hay reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, urticaria y anafilaxis.
Otros efectos secundarios reportados ocasionalmente son: constipación, visión borrosa, boca seca, retención urinaria, priapismo, disfunción eréctil, edema periférico, diaforesis, salivación y pirosis y alteraciones en la regulación de la temperatura corporal. Se han reportado raros casos de muerte súbita sin explicación en pacientes psiquiátricos recibiendo fármacos antipsicóticos. La naturaleza de la evidencia no permite determinar el papel de contribución del medicamento, si es que existió. Efectos sobre la habilidad en el manejo de automóvil y uso de equipo: Puede presentarse cierto grado de sedación o algún trastorno en el estado de alerta, particularmente con dosis altas y al inicio del tratamiento y se pueden potencializar con el alcohol. Se debe recomendar a los pacientes que no manejen automóviles, ni operen maquinaria durante el tratamiento hasta que se conozca la susceptibilidad al mismo.
interacciones medicamentosas :
Puede incrementar la depresión del sistema nervioso central producida por otros fármacos depresores, incluyendo alcohol, hipnóticos, sedantes o analgésicos potentes. Se ha reportado un efecto incrementado al SNC cuando se combina con metildopa. Puede alterar el efecto antiparkinsoniano de la levodopa. Inhibe el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos, incrementando así los niveles plasmáticos de estos fármacos. En estudios farmacocinéticos se han reportado incrementos de medio a moderado en los niveles de haloperidol, cuando el haloperidol se ha administrado concomitantemente con los siguientes medicamentos: quinidina, buspirone, fluoxetina. Puede ser necesario reducir la dosis de haloperidol. Cuando un tratamiento prolongado con medicamentos de inducción enzimática como carbamazepina, fenobarbital, rifampicina es añadido a la terapia con haloperidol el resultado es una reducción significativa de los niveles plasmáticos de haloperidol. De esta forma, durante un tratamiento combinado, la dosis deberá ajustarse cuando sea necesario.
Después de suspender estos medicamentos puede ser necesario reducir la dosis de haloperidol. En raras ocasiones los siguientes síntomas fueron reportados durante el uso concomitante de litio y haloperidol: Encefalopatía, síntomas extrapiramidales, discinesia tardía, síndrome neuroléptico maligno, trastornos del tallo cerebral, síndrome agudo cerebral y coma. La mayoría de estos síntomas fueron reversibles. Aún es una controversia el saber si estos casos representan una entidad clínica diferente. Sin embargo, se recomienda que en pacientes que se traten concomitantemente con litio y haloperidol, la terapia debe suspenderse de inmediato si se presentan estos síntomas. Se ha reportado antagonismo del efecto anticoagulante de la fenindiona. Puede antagonizar la acción de la adrenalina y otros agentes simpaticomiméticos y puede revertir la disminución de presión arterial que producen los agentes bloqueadores adrenérgicos, como la guanetidina.
Potentes; causan poca sedación y ninguna hipotensión, pero si un extrapiramidalismo medio. farmacodinamia:
Antagonista Dopa puro. Inhibe la recaptación de dopamina y bloquea los canales de calcio tipo L (Sallee et al., 1994).
farmacocinética:
Después de la administración oral se absorbe más del 50% de la dosis de pimozida. Los niveles plasmáticos máximos se producen, generalmente, a las 6 u 8 horas (rango = 4-12 horas) después de la administración. Pimozida parece pasar por un significativo primer paso metabólico. Pimozida se metaboliza extensamente, primeramente por N-dealquilación en el hígado. Se han identificado dos metabolitos mayores: 1-(4-piperidil)-2-benzimidazolina y 4,4-bis(4-fluorofenil) ácido butírico. Estos metabolitos no poseen actividad antipsicótica. Solo una pequeña fracción de pimozida se excreta sin metabolizar por la orina. La mayor vía de eliminación de los metabolitos es la renal. La vida media de eliminación de pimozida en pacientes esquizofrénicos es de aproximadamente 55 horas. Existe una variación interindividual de más de 10 veces en el área bajo la curva de nivel plasmático de pimozida y un grado de variación equivalente en los niveles plasmáticos máximos entre los pacientes estudiados. El significado de esto no está clarificado, ya que existen pocas correlaciones entre nivel plasmático y hallazgos clínicos.
indicaciones:
Se aconseja el uso de pimozida en psicóticos crónicos, en aquellos que responden al efecto antipsicótico específico; como medicación de base para el tratamiento antipsicótico de mantenimiento a largo plazo como para promover, restaurar o mantener una integración social óptima. También se aconseja su uso como tratamiento inicial en pacientes ambulatorios y en aquellos que se internan por primera vez, así como en re-internados, siempre que la agitación psicomotriz, la agresividad o la ansiedad severa no constituyan el (los) síntoma(s) predominante(s). También se recomienda en pacientes con psicosis borderline, con una conducta social inadaptada y requiriendo mejoría o estabilización de su integración social. Otras indicaciones: Hipocondría monosintomática (trastorno delirante somatoforme), neuralgia del trigémino, trastorno de la Tourette (con o sin TDAH concomitante (Sallee et al., 1994).
dosis:
En todos los pacientes se recomienda una sola dosis diaria por la mañana. Dado que la respuesta individual a las drogas antipsicóticas es variable, la dosis debe ser individualmente determinada y es mejor iniciarla y titularla bajo estricta supervisión médica. Adultos: La dosis inicial recomendada en pacientes con esquizofrenia crónica es de 2 a 4 mg/día, con incrementos semanales de 2 a 4 mg hasta obtener un satisfactorio efecto terapéutico o hasta la aparición de excesivos efectos adversos. La dosis de mantenimiento promedio es de 6 mg por día con un rango habitual de 2 a 12 mg diarios. La dosis diaria máxima es de 20 mg. Los pacientes deberán ser controlados regularmente para asegurar que la dosis efectiva mínima sea la empleada. Pacientes de edad avanzada: La dosis de mantenimiento es la misma que en adultos pero se recomienda comenzar con la mitad de la dosis para adultos. Niños: La dosis recomendada es la mitad de la de los adultos. La experiencia en niños menores de 3 años es muy limitada.
precauciones y eventos adversos:
Se contraindica el uso de pimozida en depresión del SNC, estados comatosos, y en aquellos pacientes con conocida hipersensibilidad a pimozida. No debería administrarse en aquellos pacientes con trastornos depresivos o con sindrome de Parkinson. Se contraindica en pacientes con un intervalo QT congenitamente prolongado y en pacientes con antecedentes de arritmia cardíaca. Por lo tanto se recomienda un ECG previo al tratamiento para excluír estas situaciones. Está contraindicado el uso concomitante con drogas inhibidoras de CYP 3A4 como antimicóticos azólicos, inhibidores de proteasas antivirales y antibióticos macrólidos. También se contraindica el uso concomitante con drogas inhibidoras de CYP 2A6 como la quinidina. La inhibición de uno o ambos sistemas del citocromo P450 puede resultar en un incremento de la concentración samguínea de pimozida y aumentar la posibilidad de una prolongación del intervalo QT.
EFECTOS ADVERSOS: Síntomas Extrapiramidales: Al igual que con todos los neurolépticos, pueden producirse síntomas extrapiramidales tales como temblor, rigidez, hipersalivación, bradiquinesia, acatisia, distonía aguda. Se pueden prescribir, según necesidad, drogas antiparkinsonianas de tipo anticolinérgico, pero éstas no deberán indicarse rutinariamente como medida preventiva. Disquinesia tardía: Como con todos los antipsicóticos, la disquinesia tardía puede aparecer en algunos pacientes con tratamiento de larga duración o después de la interrupción del tratamiento. El sindrome se caracteriza principalmente por movimientos rítmicos involuntarios de la lengua, cara, boca ó mandíbula. En algunos pacientes, las manifestaciones pueden ser permanentes. El sindrome puede quedar enmascarado cuando se reinstituye el tratamiento, cuando se aumenta la dosis o cuando se cambia a otro antipsicótico. El tratamiento debe discontinuarse tan pronto como sea posible. Sindrome de hipertermia maligna: Al igual que con otros antipsicóticos, ha sido asociado con sindrome de hipertermia maligna: una respuesta idiosincrática caracterizada por hipertermia, rigidez muscular generalizada, inestabilidad autonómica, alteración de la conciencia. En general, la hipertermia constituye un signo precoz de este sindrome.
El tratamiento antipsicótico debe discontinuarse inmediatamente y se deben instituir adecuadas medidas de sostén y monitoreo cuidadoso. Otros efectos a nivel del SNC: Estos se han reportado ocasionalmente e incluyen: somnolencia, insomnio, ansiedad, cefaleas, cambios en el ECG y, en asociación con otros antipsicóticos, convulsiones tipo gran mal. Efectos endocrinos: Los efectos hormonales de los neurolépticos incluyen hiperprolactinemia, la cual puede causar galactorrea, ginecomastia, oligo o amenorrea e impotencia. Muy raramente, se han reportado casos de hiponatremia debidos a Sindrome de Secreción Inadecuada de Hormona Antidiurética (SSIHA) o polidipsia psicógena. Efectos cardiovasculares: Muy raramente puede producirse hipotensión. La prolongación del intervalo Q-T y/o arritmias ventriculares han sido raramente reportados, y predominantemente se observan con altas dosis y en pacientes predispuestos. Misceláneas: Son excepcionales las reacciones de hipersensibilidad tales como rash cutáneo. Otros efectos adversos reportados son: mareos o vértigo, debilidad, sequedad bucal, sudoración excesiva, disrregulación de la temperatura corporal y síntomas gastrointestinales, tales como náuseas y constipación.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Puede, en forma dosis-dependiente, deteriorar el efecto antiparkinsoniano de la levodopa. La pimozida se metaboliza principalmente vía el sistema enzimático del citocromo P450 subtipo 3A4 (CYP 3A4) y en menor medida vía el subtipo CYP 2A6. Los datos obtenidos "in vitro" indican que inhibidores especialmente potentes del sistema enzimático CYP 3A4 como antimicóticos azólicos, inhibidores de proteasas antivirales y antibióticos macrólidos dado que producirán inhibición del metabolismo de pimozida dando como resultado niveles plasmáticos de pimozida marcadamente elevados. Los datos in vitro también indican que la quinina disminuye el metabolismo CYP 2D6-dependiente de pimozida.
Elevados niveles de pimozida pueden incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT. Los posibles efectos aditivos del uso concomitante de otras drogas conocidas por prolongar el intervalo QT (otros antipsicóticos, algunas drogas antiarrítmicas) debería ser considerado en aquellos pacientes que reciben tratamiento a largo plazo. Los disturbios electrolíticos, preferentemente hipokalemia, también deben ser considerados como un factor de riesgo.
Tienen una estructura química de 3 anillos similar a las fenotiazinas, pero con un carbono sustituido por un átomo de nitrógeno. El isómero cis tiene una mayor potencia que el isómero trans. Fármacos de extrapiramidalismo medio (4.1%), con efecto hipotensor, anticolinérgico, sedativo y antiserotoninérgico.
farmacocinética y farmacodinamia:
La administración oral produce niveles séricos máximos después de aproximadamente 4 horas (límite 2-6 horas). La biodisponibilidad del medicamento administrado por vía oral se reduce debido al metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad es de 40.0%. Los niveles estables se alcanzan en promedio a los 7 días. La concentración plasmática promedio para 5 mg de flupentixol es de aproximadamente 1.7 ng/ml en muestras de 24 horas. El volumen de distribución aparente es de 14.1 l/kg, lo que indica una marcada localización tisular y su unión a proteínas es de aproximadamente 99%. La vida media biológica es de 35 horas aproximadamente y la depuración renal es de 0.29 l/min.
El decanoato de cis(z)-flupentixol es un profármaco que libera el fármaco activo en el organismo. El profármaco se disuelve en viscoleo y se aplica por inyección intramuscular. En el momento de ser inyectado, el vehícu- lo oleoso se dispersa, separándose en pequeñas gotitas. El decanoato se libera del aceite por difusión y es hidrolizado inmediatamente, o bien se distribuye hasta cierto punto y posteriormente se hidroliza. Tras la administración repetida del decanoato de cis(z)-flupentixol en viscoleo a los pacientes, las curvas de concentración sérica se mantienen uniformes. La concentración sérica máxima de cis(z)-flupentixol en los pacientes se alcanza al final de la primera semana después de la inyección. Teniendo una vida media estimada de tres semanas (lo que refleja su liberación depot), se logran condiciones estables después de su administración repetida durante aproximadamente tres meses. Debido a la abundante adhesión de cis(z)-flupentixol a los tejidos, el aparente volumen de distribución se ha calculado cercano a 14.1 l/kg. La principal excreción se da en heces, que no es producto de una absorción deficiente sino que depende de la excreción biliar.
Al igual que otros antipsicóticos, el flupentixol bloquea los receptores de la dopamina (DA) y presenta un alto grado de afinidad por los receptores D2 y una afinidad moderada por los receptores D1. Cuando se administra a dosis altas (5 a 20 mg al día), el flupentixol ejerce un fuerte efecto antisicótico. Su efecto sedante es débil, incluso después de la administración a dosis altas. Debido a su efecto bloqueador de los receptores de la dopamina, el tratamiento con flupentixol conducirá a un aumento del metabolismo de la DA, el cual puede ser predominante respecto al bloqueo de los receptores post-sinápticos a dosis bajas. El metabolismo aumentado de la DA podría explicar el efecto positivo de flupentixol en el estado de ánimo.
indicaciones:
Está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia crónica y sicosis pa- ranoicas con síntomas como alucinaciones, delirios paranoicos y alteraciones del pensamiento, acompañadas de apatía, anergia y aislamiento.
dosis:
La dosis debe ajustarse individualmente de acuerdo a la condición. En general, dosis bajas deben ser usadas inicialmente e incrementarse hasta alcanzar el nivel efectivo óptimo tan rápidamente como sea posible, basado en la respuesta terapéutica. La dosis inicial es de 5 a 15 mg/día, dividida en dos o tres dosis al día; se puede incrementar a 40 mg/día si es necesario. La dosis de mantenimiento por lo general es de 5 a 20 mg/día, que puede administrarse en una sola por la mañana.
Intramuscular: En el tratamiento de mantenimiento, el rango de dosis normalmente es de 20-40 mg (1-2 ml), cada 2 a 4 semanas. Algunos pacientes podrán requerir dosis más altas, o intervalos entre las inyecciones más cortos. La tolerabilidad local es buena. La dosis y el intervalo entre inyecciones de- berá ajustarse individualmente de acuerdo con la respuesta terapéutica. Cuando se cambie de flupentixol oral a tratamiento de mantenimiento con Fluanxol® Depot , habrá de utilizarse la siguiente guía: 1 mg de Fluanxol® oral al día x 4 = mg de Fluanxol® Depot I.M. cada 2 semanas. El flupentixol oral debe continuarse durante la primera semana después de la primera inyección, pero en menor dosis. Las dosis subsecuentes e intervalos entre las inyecciones deben ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente.
contraindicaciones y eventos adversos:
No se recomienda en casos de pacientes excitables o hiperactivos, ya que su efecto activador puede conducir a que se excedan estas características. Como con todos los antipsicóticos, vigilar la posibilidad de un síndrome maligno; deberá usarse con precaución en pacientes con antecedentes de síndrome convulsivo; enfermedades hepáticas y cardiovasculares. Si el paciente ha sido tratado previamente con otros antipsicóticos, éstos deberán retirarse gradualmente. Los pacientes sujetos a terapéuticas de larga duración tienen que evaluarse periódicamente. Su uso está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. No se han reportado efectos mutagénicos, teratogénicos o sobre la fertilidad.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurológicos: Pueden ocurrir síntomas extrapiramidales, durante la fase inicial del tratamiento. En la mayoría de los casos, las reacciones colaterales pueden ser controladas satisfactoriamente con la reducción de la dosificación y/o fármacos antiparkinsonianos. El uso profiláctico rutinario de medicación antiparkinsoniana no es recomendado. Puede ocurrir muy ocasionalmente discinesia tardía en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo. Los fármacos antiparkinsonianos no alivian estos síntomas. Reducción en la dosificación o si es posible la descontinuación de la terapia es recomendada. Síquicas: Insomnio transitorio, especialmente cuando el paciente es cambiado de un neuroléptico sedante. A dosis elevadas un efecto sedante puede ocurrir en el paciente ocasional. Autonómicos y cardiovasculares: Muy raros, dentro del rango de dosificación terapéutica.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: A dosis altas puede intensificar la respuesta a los efectos del alcohol, los barbitúricos y otros depresores del SNC. No debe administrarse en forma simultánea con guanetidina o compuestos de acción similar, ya que los neurolépticos pueden bloquear el efecto antihipertensor de dichos compuestos. Puede reducir la acción de la levodopa y de los fármacos adrenérgicos. El uso simultáneo de la metoclopramida y la piperazina aumentan el riesgo de presentación de síntomas extrapiramidales. No se recomienda su uso en pacientes excitables o muy activos, ya que el efecto activante puede llevar a una exageración de estas características.
ZUCLOPENTIXOL [Clopixol®] |
farmacocinética:
Después de la administración oral de zuclopentixol, la biodisponibilidad es de alrededor de 44%. Se alcanza la máxima concentración en plasma en 4 horas, aproximadamente. El zuclopentixol se excreta en pequeñas cantidades en la leche. La excreción se realiza principalmente en las heces, aunque también en algún grado en la orina. La vida media de eliminación es de alrededor de 20 horas. La administración con alimentos aumenta la absorción y la biodisponibilidad en un 26%. Metabolizado ampliamente por la CYP2D6 (gran riesgo de interacciones medicamentosas). Los tioxantenos son extremadamente sensibles a los cambios del aclaramiento metabólico por administración concomitante de otros medicamentos y las interacciones medicamentosas son muy frecuentes (Ereshefsky, 1996). Los metabolitos están desprovistos de actividad psicofarmacológica.
I.M. aguda: Después de la inyección de acetato de zuclopentixol ocurre la separación enzimática de su componente activo zuclopentixol más ácido acético. En un periodo de 24 a 48 horas se alcanza la concentración máxima en plasma con un promedio aproximadamente de 36 horas después de la inyección, luego la curva en plasma declina con bastante lentitud. Tres días después de la inyección, el nivel en plasma es de aproximadamente un tercio del máximo. Los metabolitos de zuclopentixol están desprovistos de actividad neuroléptica. La excreción se realiza principalmente en las heces, aunque también en algún grado en la orina.
DEPOT: Después de inyectar el decanoato de zuclopentixol sobreviene una separación enzimática de su componente activo: zuclopentixol más ácido decanoico. Los metabolitos de zuclopentixol están desprovistos de actividad neuroléptica. La excreción se realiza principalmente en las heces, aunque también en algún grado en la orina. La concentración máxima en plasma de zuclopentixol se alcanza hacia el final de la primera semana posterior a la inyección. La curva de concentración en plasma declina exponencialmente con una vida media de 19 días, reflejando el índice de liberación de Depot. Farmacocinéticamente, una dosis de 200 mg cada 2 semanas de DEPOT es equivalente a una dosis oral diaria de 25 mg.
farmacodinamia:
Tiene acción antagonista sobre receptores D1 y D2. Aunque el bloqueo sobre receptores D1 ha sido postulado como un efecto protector contra discinesia tardía, un estudio no logró demostrar diferencias entre el Zuclopentixol y el Haloperidol (Lublin et al., 1991).
indicaciones y dosis:
Esquizofrenia crónica y aguda y otras psicosis, especialmente en síntomas como alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento, así como agitación, inquietud, hostilidad y agresividad. Fase maniaca de la enfermedad maniaco-depresiva. Retraso mental asociado con hiperactividad psicomotora, agitación, violencia y otros trastornos de la conducta. Demencia senil con ideas paranoicas, confusión y/o desorientación o trastornos de la conducta. La dosis diaria debe ajustarse en forma individual, según la condición. En general, dosis más pequeñas deben utilizarse en un principio, aumentándose hacia un nivel de eficacia óptimo lo más rápidamente posible, basándose en la respuesta terapéutica. Tratamiento oral: En general, 10-50 mg/día. En casos moderados a graves se inicia con 20 mg/día aumentando, si es necesario, 10-20 mg cada 2-3 días hasta llegar a 75 mg o más por día. Esquizofrenia crónica y otras psicosis crónicas: Dosis de mantenimiento de 20-40 mg/día. Agitación en pacientes oligofrénicos: 6-20 mg/día, si es necesario aumentar a 25-40 mg/día. Agitación y confusión en pacientes seniles: 2-6 mg/día (administración preferentemente en las últimas horas del día). Si es necesario, aumentar a 10-20 mg/día.
Existe una preparación parenteral para el manejo de emergencias, otra de depósito de efecto corto (48 a 72 horas cada 48 a 72 horas) y una presentación de depósito prolongada (dosis de 200 a 600 mg cada 4 semanas). Intramuscular profunda: Se administra por inyección intramuscular en el cuadrante superior externo de la región glútea. La dosis deberá ajustarse de manera individual, según la condición del paciente. El rango de dosis debe estar entre 50-150 mg (1-3 ml) I.M., repitiendo la dosis si es necesario, de preferencia con un intervalo de 2 a 3 días. En unos pocos pacientes puede ser necesaria una inyección adicional a las 24 ó 48 horas siguientes a la primera inyección.
En el tratamiento de mantenimiento con DEPOT, el rango de dosis normalmente debe ser de 200-400 mg (1-2 ml) cada dos a cuatro semanas. Unos pocos pacientes pueden necesitar dosis más altas o intervalos más cortos entre las dosis. Para cambiar de zuclopentixol oral (tabletas o gotas) a DEPOT: 1 mg de oral por día x 8 = 1 mg DEPOT cada dos semanas. Debe continuarse con oral (tabletas o gotas) durante la primera semana después de la primera inyección, aunque con dosis disminuidas. Cambio a DEPOT de IM agudo: Concomitantemente con la última inyección aguda (50-100 mg), deberá administrarse de 200-400 mg (1-2 ml) de CLOPIXOL® DEPOT, repitiéndose cada dos o cuatro semanas. Pueden necesitarse dosis más altas o intervalos más cortos. Pueden mezclarse en la misma jeringa y aplicarse como una sola inyección.
contraindicaciones y efectos adversos:
Está contraindicado su uso en intoxicaciones agudas con alcohol, barbitúricos y opiáceos; estados comatosos, hipersensibilidad a los tioxantenos, colapso circulatorio, depresión del SNC de cualquier causa, discrasias sanguíneas o depresión medular, feocromocitoma, porfirias, glaucoma, riesgo de retención urinaria en pacientes uretroprostáticos, insuficiencia hepática y/o renal. Como con todos los antipsicóticos, vigilar la posibilidad de un síndrome maligno; deberá usarse con precaución en pacientes con antecedentes de síndrome convulsivo; enfermedades hepáticas y cardiovasculares. Si el paciente ha sido tratado previamente con otros antipsicóticos, éstos deberán retirarse gradualmente. Los pacientes sujetos a terapéuticas de larga duración, tienen que evaluarse periódicamente. Su uso está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. No se han reportado efectos mutagénicos, teratogénicos o sobre la fertilidad. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurológicos: Sedación, somnolencia, discinesias precoces (tortícolis espasmódica, crisis oculógiras, trismus, etc.) que ceden a la administración de un antiparkinsoniano anticolinérgico. Síndrome extrapiramidal, discinesias tardías. Vegetativos: Hipotensión ortostática, sequedad de boca, constipación, alteraciones de la acomodación y retención urinaria. Endocrinos y metabólicos: Impotencia, frigidez, amenorrea, galactorrea, ginecomastia, hiperprolactinemia y aumento de peso.
interacciones medicamentosas:
La ingesta de alcohol incrementa el efecto sedante de los neurolépticos. Se ha reportado antagonismo recíproco entre levodopa y los neurolépticos. No está recomendado asociarlo con otros depresores del SNC como derivados morfínicos (analgésicos y antitusivos), la mayor parte de los antihistamínicos H1, barbitúricos, benzodiazepinas, otros tranquilizantes además de las benzodiazepinas y clonidina. El efecto antihipertensor y riesgo de hipotensión ortostática de captopril y enalapril es incrementado por los neurolépticos. Pueden potencializarse los efectos anestésicos generales. El uso concomitante de metoclopramida y piperazina aumenta el riesgo de síntomas extrapiramidales. La posibilidad de interacción con sales de litio puede existir. No asociar con fármacos que produzcan leucopenia.
Poco efecto extrapiramidal, efecto antiD2 a dosis muy elevadas.
farmacocinética:
El sulpiride es absorbido del tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad es baja y sujeta a variaciones interindividuales. Se distribuye rápidamente en los tejidos, sin embargo, su paso por la barrera hematoencefálica es pobre. Menos del 40% de sulpiride se une a proteínas plasmáticas y tiene una vida plasmática media de 7 a 9 horas. Es excretado por la orina, básicamente el producto sin modificar.
indicaciones:
Ansiedad, trastorno de somatización (150 mg). Como antipsicótico, se promueve como "neuroléptico bimodal" con efectividad en síntomas positivos a dosis elevadas (antiproductivas: 800-1600 mg/día), por su actividad antidopaminérgica con unión a receptores D2 pre- y postsinápticos y en síntomas negativos a dosis bajas (desinhibitorias: 200-600 mg/día), por su unión a receptores D2 presinápticos, incrementando la transmisión dopaminérgica.
dosis:
Estados depresivos: 100 a 200 mg (2 a 4 cápsulas) al día, en dos tomas. Síndrome vertiginoso: 150 a 300 mg (3 a 6 cápsulas) al día, en 2 tomas. Esquizofrenia: 200-1600 mg/día divididos en 3 a 4 tomas (5-10 mg/kg/día).
precauciones y eventos adversos:
Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Pacientes con diagnóstico o sospecha de feocromocitoma. Debe ejercerse precaución en los siguientes casos: Síndrome neuroléptico maligno: Como con cualquier neuroléptico, la presencia de hipertermia inexplicable puede indicar la aparición de síndrome neuroléptico maligno. En este caso debe suspenderse la medicación hasta que el origen de la fiebre sea identificado.
Epilepsia: Debe administrarse con precaución a pacientes epilépticos en virtud de que el sulpiride reduce el umbral convulsivo y produce alteraciones leves del EEG. Enfermedad de Parkinson: El sulpiride agrava los síntomas de la enfermedad e interfiere en la acción de la levodopa. Hipertensión arterial: El sulpiride puede producir crisis hipertensivas debido al efecto potencial dopaminérgico. Trastornos endocrinos: Especialmente hipofisarios. Insuficiencia renal: Debido a su eliminación renal. En los ancianos: La sensibilidad al producto está aumentada. Neoplasia mamaria: Debido a la estimulación potencial del tejido mamario por aumento de la prolactina. Aunque los estudios de teratogénesis no mostraron toxicidad fetal y tampoco se han registrado malformaciones en tantos años de uso clínico, debe evitarse la administración de sulpirida en las primeras 16 semanas del embarazo y durante la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurológicas: Sedación o somnolencia; discinesia precoz (tortícolis espasmódica, crisis oculógiras, trismus y síndrome extrapiramidal), que disminuye con la administración de un antiparkinsoniano anticolinérgico; discinesia tardía, que puede presentarse durante cualquier tratamiento prolongado con neurolépticos, no controlable con anticolinérgicos, que pueden exacerbar los síntomas. Endocrinas y metabólicas: Hiperprolactinemia, que puede causar amenorrea, galactorrea, ginecomastia, impotencia o frigidez. Autónomas: Crisis hipertensivas en pacientes hipertensos o portadores de feocromocitoma, o hipotensión ortostática.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Puede potenciar los efectos sedantes del alcohol, hipnóticos, tranquilizantes, anestésicos, antihistamínicos y presentar efecto aditivo a antihipertensivos, causando ocasionalmente hipotensión ortostática. No es aconsejable su asociación a la levodopa, por ser un antagonista.
farmacocinética y farmacodinamia:
Presenta dos picos de absorción: un primer pico que es alcanzado rápidamente, una hora después de la administración del producto, y un segundo pico, que es alcanzado tres o cuatro horas después de la administración. Las concentraciones plasmáticas correspondientes son respectivamente de 39 + 3 y 54 + 4 ng/ml después de la administración de una dosis de 50 mg. El volumen de distribución es de 5.8 l/kg. La tasa de fijación a proteínas plasmáticas es débil (16%) y no permite prever interacciones medicamentosas por fijación a estas proteínas.
La biodisponibilidad absoluta es de 48%. Es débilmente metabolizado; se han identificado dos metabolitos que representan 4% de la cantidad total eliminada. Después de la administración repetida, no se acumula y los parámetros farmacocinéticos no son modificados. La vida media de eliminación es alrededor de 12 horas después de una administración oral. Es eliminado en forma inalterada en la orina. El 50% de la dosis administrada por vía I.V. es eliminada en la orina, principalmente en el curso de las primeras 24 horas (90% de la excreción urinaria). La depuración renal es del orden de 330 ml/min. Una comida rica en glúcidos disminuye significativamente el AUC, el Tmáx y la Cmáx; en tanto que, una comida rica en grasas no modifica estos parámetros. La influencia de estos resultados durante la práctica clínica de rutina se desconoce.
No es necesario reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia renal la vida media no se modifica, mientras que la depuración total está reducida en un factor de 2.5 a 3. El AUC aumenta 2 veces en los pacientes afectados de insuficiencia renal leve y casi 10 veces en casos de insuficiencia renal moderada. Sin embargo, la experiencia es limitada y no existen datos disponibles para dosis superiores a 50 mg. Es débilmente dializable. En el sujeto de edad avanzada, mayor a 65 años, los datos farmacocinéticos disponibles muestran un aumento de 10 a 30% en Cmáx, T½ y AUC, después de una dosis única de 50 mg.
No hay ningún dato disponible sobre estos parámetros después de administrar dosis repetidas. Es un antipsicótico de la clase de las benzamidas sustituidas. Su perfil farmacodinámico se caracteriza por una afinidad selectiva y predominantemente sobre los subtipos de receptores dopaminérgicos D2 y D3 del sistema límbico, mientras que está desprovisto de tal afinidad por los subtipos D1, D4 y D5. A diferencia de los antipsicóticos clásicos y otros atípicos, no tiene afinidad por los receptores serotoninérgicos ni por otros receptores de tipo histamínicos, colinérgicos y adrenérgicos. Además, no se une a los sitios sigma.
A dosis altas, según los estudios realizados en animales, bloquea preferentemente las neuronas dopaminérgicas del sistema mesolímbico comparado con los del sistema estriatal. Esta afinidad específica podría explicar los efectos antipsicóticos predominantes comparados con sus efectos extrapiramidales. A dosis bajas, bloquea preferentemente los receptores presinápticos dopaminérgicos D2/D3, lo que podría explicar su acción sobre los síntomas negativos. En un estudio controlado doble ciego versus haloperidol, que incluyó a 191 pacientes esquizofrénicos agudos, amisulprida estuvo asociado a una mejoría de la sintomatología negativa secundaria, significativamente superior a la del producto de comparación.
indicaciones y dosis:
Tratamiento de las psicosis, en particular, de los trastornos esquizofrénicos agudos y crónicos, caracterizados por síntomas positivos (como delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento) y/o síntomas negativos (como embotamiento afectivo, retraimiento emocional y social), incluso cuando los síntomas negativos son predominantes. En términos generales, la administración debe ser por vía oral; en una sola toma al día si la dosis diaria es menor o igual a 400 mg y en 2 tomas al día si es mayor de 400 mg. Episodios psicóticos agudos: Al inicio del tratamiento la dosis recomendada es de 400 a 800 mg/día, la dosis máxima no deberá exceder de 1,200 mg/día. Luego la dosis debe ser mantenida o se adaptará en función de la respuesta del paciente.
En todos los casos, la dosis para el tratamiento de mantenimiento debe ser establecida individualmente con la dosis mínima eficaz. Esquizofrenia (síntomas negativos a bajas dosis [50-300 mg./día; p < 0.02 comparado con placebo] (Boyer et al., 1995). Episodios mixtos con síntomas positivos y negativos: Al inicio del tratamiento la dosis será la que permita controlar los síntomas positivos, o sea, de 400 a 800 mg/día. Luego la dosis debe ser adaptada individualmente en función de la respuesta del paciente, con el fin de obtener la dosis mínima eficaz. Distimia y/o "síndrome deficitario no-psicótico" (respuesta rápida desde la primera semana, similar en magnitud a la Imipramina, a la Amineptina y a la Amitriptilina y superior al placebo y a la Viloxacina a dosis de 50 mg./día) (Costa-e-Silva, 1990 ; Widlocher et al., 1990 ; León & León, 1993).
contraindicaciones y efectos adversos:
Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula. Tumores dependientes de prolactina como el adenoma hipofisario por prolactina y el cáncer mamario. Feocromocitoma, ya que se han señalado accidentes hipertensivos graves con los medicamentos antidopaminérgicos como ciertas benzamidas, en los portadores de feocromocitoma. Insuficiencia renal grave (DEPcr < 10 ml/min). Niños menores de 15 años, dada la ausencia de datos clínicos concernientes a esta edad. Lactancia.
Al igual que con otros antipsicóticos, se puede presentar un síndrome maligno caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, trastornos neurovegetativos, alteración de la conciencia y aumento de la creatininfosfocinasa. En caso de hipertermia, particularmente con dosis diarias altas, debe descontinuarse cualquier tratamiento antipsicótico. Prolonga, de manera dosis-dependiente, el intervalo QT. Este efecto, conocido por potencializar el riesgo de aparición de trastornos graves del ritmo ventricular del tipo torsades de pointes (taquicardia ventricular polimorfa), aumenta por la presencia de una bradicardia, una hipopotasemia o un QT largo congénito o adquirido (asociación con un medicamento que aumenta el intervalo QTc).
Por lo tanto, cuando la situación clínica lo permite, antes de cualquier administración conviene asegurarse de la ausencia de factores que puedan favorecer la aparición de este trastorno del ritmo como: bradicardia inferior a 55 latidos por minuto, hipopotasemia, alargamiento congénito del intervalo QT y tratamiento en curso con un medicamento susceptible de provocar bradicardia marcada (< 55 latidos/minuto), hipopotasemia, disminución de la velocidad de conducción intracardiaca o alargamiento del espacio QTc. Se recomienda practicar un ECG en el balance inicial de los pacientes que deban ser sometidos a un tratamiento a largo plazo con un neuroléptico. Debido a la eliminación renal del producto, en los pacientes con insuficiencia renal se recomienda reducir la posología. Los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas deben ser controlados estrechamente cuando reciban tratamiento con amisulprida, ya que los neurolépticos son conocidos por disminuir el umbral epileptógeno.
Debe utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada debido a su mayor sensibilidad (sedación e hipotensión) y en los parkinsonianos, en los cuales el producto no deberá emplearse a menos que el tratamiento neuroléptico sea indispensable. En la clínica no hay datos suficientemente pertinentes para evaluar un eventual efecto de malformación o fetotóxico de amisulprida administrado durante el embarazo; en consecuencia, como medida de prudencia, es preferible no utilizarlo durante el embarazo. El uso durante la lactancia está contraindicado, dada la ausencia de datos sobre su paso a la leche materna.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Aumento de la prolactinemia (reversible con la interrupción del tratamiento) que clínicamente puede provocar galactorrea, amenorrea, ginecomastia, tensión mamaria, impotencia y frigidez. Aumento de peso. Pueden presentarse síntomas extrapiramidales (temblores, hipertonía, sialorrea, acatisia, hipocinesia), que generalmente son moderados con las dosis de mantenimiento y parcialmente reversibles con un tratamiento antiparkinsoniano anticolinérgico. La frecuencia de los síntomas extrapiramidales (que son dosis-dependientes) es muy baja en los pacientes que reciben dosis entre 50 y 300 mg/día para el tratamiento de los síntomas deficitarios predominantes. En los estudios realizados, los pacientes tratados con amisulprida han presentado una incidencia más baja de síntomas extrapiramidales que los pacientes tratados con haloperidol.
Ocasionalmente se presentan somnolencia y trastornos gastrointestinales como estreñimiento, náuseas, vómito y sequedad de boca. Muy raramente se han informado casos de distonía aguda (tortícolis espasmódica, crisis oculógiras, trismus), que es reversible con un tratamiento antiparkinsoniano anticolinérgico; discinesias tardías caracterizadas por movimientos involuntarios de la lengua y/o de la cara, sobre todo después de la administración prolongada, en donde los antiparkinsonianos anticolinérgicos no actúan o pueden provocar una mayor gravedad; hipotensión y bradicardia, alargamiento del intervalo QT, excepcionalmente casos de torsades de pointes, reacciones alérgicas, crisis convulsivas y síndrome maligno.
interacciones:
No debe asociarse con levodopa, debido al antagonismo recíproco de ésta con los neurolépticos. En caso de síndrome extrapiramidal inducido por el neuroléptico, no tratarlo con levodopa (por estar bloqueados los receptores dopaminérgicos por los neurolépticos), si no utilizar un anticolinérgico. En los parkinsonianos tratados con levodopa, en caso de necesitar un tratamiento con neurolépticos, no es lógico proseguir la dopaterapia, ya que ésta agrava los trastornos psicóticos y no puede actuar sobre los receptores bloqueados por los neurolépticos.
No se aconseja la asociación con alcohol, debido a que éste incrementa el efecto sedante de los neurolépticos y la alteración de la vigilia puede tornar peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de máquinas, por lo cual, debe evitarse la ingestión simultánea de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol. Se debe tener cautela en la administración concomitante con medicamentos antihipertensores, debido a su efecto antihipertensor y aumento del riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo), y con otros depresores del sistema nervioso central: antidepresivos sedantes, derivados morfínicos (analgésicos y antitusígenos), antihistamínicos H1, sedantes, barbitúricos, ansiolíticos, clonidina y sustancias emparentadas, hipnóticos, metadona, talidomida, por aumento de la depresión central y alteración de la vigilia que puede tornar peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de máquinas.
farmacocinética:
Se absorbe en un 75% tras administración I.M. o V.O. La presencia de alimentos incrementa la absorción oral en un 29%. La mayor parte se excreta sin metabolizarse por la orina. Metabolitos escasos por demetilación y N-oxidación (Steele et al., 1993).
farmacodinamia:
Benzamida con acción antagónica selectiva sobre receptores D2 (no dependientes de la adenilciclasa) sensibilizados debido a la disminución previa de dopamina en el sistema límbico (hipocampo), con débil afinidad por los receptores de la zona estriada. Es capaz de desplazara la dopamina de su unión con el receptor. Ha sido descrita una débil afinidad por receptores serotoninérgicos (5-HT3) y GABAérgicos (sigma) (Steele et al., 1993).
indicaciones:
Agitación psicomotriz, discinesia tardía, enfermedad de Huntington, tics, síndrome de fatiga crónica (?), ansiedad geriátrica (inicio de acción, 14 días), ansiedad por abstinencia alcohólica y reducción de la búsqueda y consumo del alcohol (Shaw et al., 1994). También es una alternativa en analgesia (cefalea resistente a otros tratamientos) (Steele et al., 1993).
dosis:
En estados de agitación senil, 200-300 mg/día durante 1-2 meses divididos en 3 tomas (encontrándose superior al placebo, Lorazepam [3 mg./día], Clorpromazina [18.75 a 75 mg./día] o Meprobamato [800 mg./día]. En delirio y predelirio, se recomiendan 400-1200mg/día (máx. 1800 mg) (Steele et al., 1993).
efectos adversos:
Somnolencia, agitación, discinesia, problemas digestivos, mareo. Las reacciones extrapiramidales (4%) y la somnolencia (6.7%) se presentan más frecuentemente en ancianos que en la población general (Steele et al., 1993). contraindicaciones:
Enfermedad de Parkinson, embarazo, lactancia, feocromocitoma, insuficiencia renal (disminuir las dosis).
Tienen una estructura de tres anillos
farmacodinamia:
Es el único tricíclico antipsicótico (es similar estructuralmente a la Amoxapina). Tiene actividades bloqueadoras en receptores D3 > D2, H1, 5-HT2 y alfa adrenérgicos (Benkert & Wetzel, 1994).
farmacocinética:
Se absorbe rápidamente por V.O. (la sedación ocurre a los 30 minutos). Es metabolizada en el hígado, formando pocos metabolitos activos (8-hidroxiloxapina y 8-hidroxiamoxapina) cuya vida media es de 9 y 30 horas respectivamente (Vanelle et al., 1994).
dosis:
Vía oral en adultos, inicial: 25 mg./ día en 2 tomas inicialmente, hasta 60-100 mg / día (Máx. 250 mg / día). La dosis puede aumentarse rápidamente en un espacio de 7-10 días hasta lograrse el control de los síntomas. En mantenimiento: Si es posible la dosis debe reducirse a 20-60 mg/día. Vía I.M.: 12.5-50 mg cada 4-6 hr; una vez se logre el control cambiar a la vía oral (usualmente en 5 días).
indicaciones:
Está especialmente indicada en esquizofrenia paranoide. Una reciente revisión de Cohrane concluye que en comparación con el placebo, la loxapina es antipsicótica con un perfil de efectos adversos similar al de los antipsicóticos convencionales, siendo tan eficaz como éstos a corto plazo (4-12 semanas). Datos heterogéneos muy limitados sugieren que, administrada por vía intramuscular (I.M.), la loxapina puede ser por lo menos tan sedante como el haloperidol y tiotixeno I.M. (Fenton et al., 2004)
contraindicaciones y eventos adversos:
Contraindicada en pacientes con historial de trastornos convulsivos. Debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares. No se ha establecido su seguridad en embarazo, lactancia o en menores de 16 años de edad. Los pacientes geriátricos pueden experimentar hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, sedativos y de tipo extrapiramidal. Otros eventos adversos son: Taquicardia, hipertensión, hipotensión, mareos y síncope.
farmacocinética:
En estudios clínicos y de EEG con humanos, el efecto antipsicótico se parece estar relacionado con la acción directa de molindona sobre el sistema reticular activante ascendente. Molindona se absorbe y metaboliza rápidamente. tmax = 1.5 horas. efecto farmacológico = 24-36 horas. Molindona presenta 36 metabolitos reconocidos y sólo un 2-3% de la molindona se excreta sin metabolizarse en orina y heces.
dosis:
Las dosis iniciales y de mantenimiento deben ser individualizadas. Usualmente se inicia con dosis de 50-75 mg/día, con incrementos de 100 mg/día al cabo de 3 a 4 días. Un incremento de dosis hasta 225 mg/día puede ser requerido en pacientes con sintomatología severa. En pacientes geriátricos las dosis deben ser menores. En cuanto al mantenimiento, existen 3 esquemas propuestos: 1) Leve = 5 mg-15 mg tres a cuatro veces al día; 2) Moderado = 10 mg-25 mg; y 3) Severo = 225 mg/day.
indicaciones:
Molindona está indicado en el manejo de la esquizofrenia, lo cual se estableció en estudios clínicos con pacientes nuevos hospitalizados y crónicos hospitalizados, y en esquizofrénicos agudos.
contraindicaciones y precauciones:
Está contraindicado en depresión severa del SNC por alcohol, barbitúricos, narcóticos, etc.) o en estados comatosos. Precauciones: Discencia Tardía, Síndrome Neuroléptico Maligno, embarazo (Molindone no posee estudios en pacientes embarazadas), lactancia y uso en menores de 12 años. Molindone contiene metabisulfito de sodio que puede producir síntomas anafilácticos o alérgicos en pacientes susceptibles (asmáticos).
eventos adversos e interacciones medicamentosas:
No se han reportado potenciales interacciones con Molindona. Los eventos adversos más comunes son: somnolencia, depresión, hiperactividad, euforia, acatisia, acinesia, distonías, discinesia tardía, visión borrosa, taquicardia, nauseas, boca seca, salivación, retención urinaria, constipación, leve aumento de peso, cambios transitorios en las ondas T del EKG.
ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN (ATÍPICOS) |
Meltzer & Nash clasificaron los antipsicóticos de acuerdo a su afinidad por receptores 5-HT2A v.s. D2, llamando a los que tenían actividad antiserotoninérgica, antipsicóticos atípicos (Meltzer, 1991). Sin embargo, muchos autores han cuestionado que las propiedades atípicas de estos antipsicóticos se deban al bloqueo serotoninérgico, y en cambio, han propuesto que la acción diferencial sobre vías dopaminérgicas A9 (nigroestriatales) y A10 (mesolímbicas) y la afinidad por el receptor D2 sean los responsables de las mismas (Gerlach, 1991 ; Corbett et al., 1993; Benkert & Wetzel, 1994; Vanelle et al., 1994; Seeman et al., 2000).
Esto lo hacen partiendo de la observación de que la Risperidona, el cual también ha sido considerado un antipsicótico atípico, a dosis mayores de 6 mg./día produce síntomas extrapiramidales en un 30% de los pacientes, los cuales se van incrementando progresivamente con la elevación de las dosis hasta alcanzar un 50% con 16 mg./día, sugiriendo que el bloqueo de receptores 5-HT2 tiene una ventana protectora muy pequeña. Además, la Ritanserina, un antagonista de receptores 5-HT2 no logra antagonizar la catalepsia en ratas causada por el bloqueo de receptores D2 con Raclopride (Seeman, 1995). Actualmente se considera que un antipsicótico atípico debe exhibir las siguientes propiedades: 1) disminuir los síntomas psicóticos, 2) disminuir los síntomas negativos, 3) disminuir los déficits neurocognitivos, 4) ser eficaz en pacientes refractarios, 5) pocos efectos extrapiramidales, 6) poca incidencia de discinesia tardía, 7) sin efectos en los niveles de prolactina.
La acatisia, el trastorno cognitivo y emocional, son probablemente las razones más importantes para la pérdida de aceptación de los antipsicóticos clásicos por los pacientes; 35% de éstos rechazan la medicación por los efectos extrapiramidales, así los médicos sólo lo aprecian en un 7% de ellos (Hoge et al., 1990).
farmacocinética:
La absorción de clozapina administrado por vía oral es de 90-95%, ni la velocidad ni la magnitud de la absorción se ven influidas por los alimentos. La clozapina está sujeta a un metabolismo moderado de primer paso, lo que se traduce en una biodisponibilidad absoluta de 50-60%. En estado estable cuando se administra 2 veces al día, los niveles plasmáticos máximos se obtienen al cabo de 2.1 horas en promedio (intervalo: 0.4-4.2 horas), el volumen de distribución es de 1.6 l/kg. La clozapina se une a las proteínas plasmáticas en 95% aproximadamente. Su eliminación es bifásica, con una vida media final de 12 horas (intervalo: 6-26 horas).
Después de dosis únicas de 75 mg, la vida media terminal fue de 7.9 horas; aumentó a las 14.2 horas al alcanzarse un estado estable tras la administración diaria de 75 mg en por lo menos 7 días. Con un aumento de dosis de 37.5 mg a 75 mg y 150 mg administrada dos veces al día se observaron resultados linealmente proporcionales a aumentos de dosis en las concentraciones plasmáticas/tiempo del área bajo la curva, así como en las concentraciones plasmáticas mínima y máxima. La clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excreción.
De sus metabolitos principales, sólo el desmetilo es activo. Sus acciones farmacológicas se asemejan a las de la clozapina, pero son considerablemente más débiles y de más corta duración. Sólo se detectan pequeñas cantidades del fármaco inalterado en la orina y en las heces. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos por la orina y 30% por las heces. Tiene un metabolito activo desmetilado (Norclozapina) vía CYP1A2 en un 70% (Bertilsson et al., 1994)). También utiliza la vía de la CYP3A4 (Ki = 99 mM), la CYP2E1 y la CYP2D6 (Ki = 199 mM) para su metabolismo, aunque en menor proporción. El aclaramiento de la Clozapina es afectado por la vejez (la t1/2 se incrementa en un 68% en hombres y en un 42% en mujeres), por lo que se recomienda una disminución de las dosis. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio son un 40% a 50% mayores en mujeres que en hombres y se sugiere dar dosis menores en mujeres. En pacientes con nefropatías no es necesario realizar ajustes de dosis (Ereshefsky, 1996)
. farmacodinamia:
Diboroxazepina con efecto sedante (unión alta a receptores H1), hipotensor (receptores alfa1) y anticolinérgico (antimuscarínico ; cinco veces más que el efecto anti-D2). Es un antagonista casi selectivo de las neuronas dopaminérgicas A10 en el sistema mesolímbico con una ocupación más diversa de receptores dopaminérgicos: D1 (menor que la de los antipsicóticos clásicos), D2 (80-90%), D3 (rango D2/D3 unas 5 veces más bajo que el del Haloperidol) y D4 (15 veces más que D2), versus una débil unión parcial (40-50% vs. 65-90% de los antipsicóticos clásicos) a los receptores D2 en striatum (neuronas A9 de la vía nigroestrial) (pocos efectos extrapiramidales y discinesia tardía); lo anterior se apoya en el incremento de la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (mesencéfalo) sin incrementar la de las que se ubican en la sustancia nigra como lo hace el Haloperidol (Farde et al., 1992; Owens & Risch, 1995; Svensson et al., 1995).
Existe evidencia adicional que la Clozapina puede incrementar preferencialmente la actividad y el metabolismo de dopamina en la corteza prefrontal; esto sumado a la disminución de la actividad de dopamina en el núcleo accumbens explicaría su efecto sobre síntomas negativos y positivos respectivamente (Owens & Risch, 1995). Es además, antiserotoninérgico (antagonismo de receptores 5-HT2) con rangos de afinidad 5-HT2A / D2 de al menos 1.1. A nivel de la corteza frontal, la ocupación de receptores 5-HT2A puede llegar a ser de hasta un 80-90% según estudios realizados con PET. Y aunque el efecto sobre receptores 5-HT2 es importante, la presentación baja de síntomas extrapiramidales parece estar más en relación con la baja saturación de receptores D2 (20% a 67%) vs. una saturación superior al 75% a 80% requerido para la presentación de tales síntomas (Meltzer et al., 1989 ; Farde, et al., 1992 ; Farde & Nordstrom, 1992).
La afinidad es también más alta para receptores 5-HT2C que para D2. La unión a receptores 5-HT3, más alta que la de los antipsicóticos clásicos, no parece tener efecto importante en síntomas psicóticos (Owens & Risch, 1995).
indicaciones:
Esquizofrenia resistente (20% de los pacientes) con respuesta parcial o nula a otros tratamientos (mínimo con 2 antipsicóticos a dosis y por períodos adecuados) ofreciendo mejoría en un 30% a 40 %; síntomas negativos primarios y secundarios como acinesia y depresión; intolerancia a otros antipsicóticos por síntomas extrapiramidales. Manía aguda o trastorno esquizoafectivo (sola o adicionada al Litio, Ácido Valproico o antidepresivos [preferiblemente ISRS]). Discinesia tardía (Lieberman et al., 1991 ; MsElroy et al., 1991 ; Carpenter et al., 1995). Depresión y desesperanza, con disminución significativa del comportamiento suicida (Meltzer & Okayli, 1995) y depresión psicótica refractaria a TEC (Dassa et al., 1993).
La Clozapina ha demostrado ser eficaz en la recuperación de algunas funciones cognitivas de los pacientes con esquizofrenia y en la mejoría de su calidad de vida.
dosis:
Las siguientes recomendaciones aplican para todas las indicaciones: La dosis debe ser ajustada individualmente. Se deberá administrar a cada paciente la dosis mínima efectiva. El ajuste de la dosis está indicada en pacientes que reciben fármacos que interactúan con clozapina como son las benzodiacepinas o inhibidores de la recaptura de serotonina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Se recomiendan las siguientes dosis para la administración oral. Tratamiento inicial: Es conveniente iniciar la administración con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces el primer día, seguido de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si se tolera bien, puede aumentarse lentamente la dosis diaria incrementando de 25 a 50 mg hasta alcanzar una dosis de 300 mg/día en un plazo de dos o tres semanas.
A partir de entonces, si fuera necesario, se podría aumentar más la dosis diaria en incrementos de 50 mg a 100 mg dos veces a la semana o, mejor aún, a intervalos semanales. Uso en ancianos: Es recomendable iniciar el tratamiento particularmente con dosis bajas (12.5 mg como dosis única al primer día de tratamiento) e ir aumentando la dosis gradualmente a razón de 25 mg/día. Intervalo terapéutico de dosis: En la mayoría de los pacientes se puede esperar una eficacia antipsicótica con 300-450 mg/día repartidos en varias tomas. Algunos pacientes pueden ser tratados con dosis más bajas o necesitar dosis de hasta 600 mg/día. La dosis total diaria puede repetirse de forma desigual, siendo la mayor dosis ingerida a la hora de acostarse. Dosis máxima: Con el fin de obtener un completo beneficio terapéutico, algunos pacientes pueden requerir dosis más altas, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes (por ejemplo, sin sobrepasar de los 100 mg por aumento) hasta 900 mg/día, con dosis superiores a 450 mg/día debe tenerse presente la posibilidad de que aumente la incidencia de reacciones adversas (sobre todo convulsiones).
Dosis de mantenimiento: Después de alcanzar el máximo beneficio terapéutico, muchos pacientes pueden mantenerse eficazmente con dosis inferiores. Por tanto, se recomienda reajustar cuidadosamente la dosis mediante una disminución progresiva. El tratamiento debe mantenerse durante 6 meses como mínimo. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser suficiente una administración única por la noche. Final del tratamiento: Si se tiene previsto terminar el tratamiento, se recomienda reducir gradualmente la dosis durante un periodo de una o dos semanas. Si fuese necesaria una interrupción repentina (por ejemplo, debido a leucopenia), deberá observarse cuidadosamente al paciente ante la posibilidad de recurrencia de los síntomas psicóticos y de síntomas colinérgicos relacionados, como cefalea, náusea, vómito y diarrea. Reanudación del tratamiento: Cuando han transcurrido más de 2 días desde la última toma el tratamiento debe reiniciarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg), una o dos veces durante el primer día.
Si esta dosis se tolera bien, puede reajustarse la dosis hasta el nivel terapéutico más rápidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial. No obstante, en todo paciente que presentó previamente paro cardiaco o respiratorio con el tratamiento inicial (véase Precauciones generales) y pudo posteriormente alcanzar la dosis terapéutica, el reajuste de la dosis debe realizarse con extremo cuidado. Cambio de un antipsicótico previo a la administración de clozapina: Se recomienda suspender primero éste, mediante disminución progresiva de la dosis durante un periodo de aproximadamente una semana. Una vez transcurridas 24 horas desde que el antipsicótico se retiró por completo, puede iniciarse el tratamiento con clozapina en la forma descrita anteriormente. En general, se recomienda no asociar clozapina con otros antipsicóticos.
El control óptimo de los síntomas positivos se obtiene a los 6 a 12 meses de terapia en la mitad de los pacientes que no respondieron a los antipsicóticos clásicos, aunque se aprecian respuestas en las primeras semanas al alcanzarse dosis terapéuticas. Los síntomas negativos muestran una remisión paulatina (14% de los pacientes en las primeras 3 semanas, 34% a las 8 semanas y 41% a las 18 semanas) que se hace más evidente en terapias a largo plazo hasta de 3.5 años (Breier et al., 1994). Un tercio de los pacientes refractarios a otros antipsicóticos no mostrará beneficio alguno con este tratamiento. Si a los 2 a 4 meses no se presenta respuesta alguna, se recomienda suspender el tratamiento pues los costos y efectos adversos no lo justificarían (Carpenter et al., 1995).
efectos adversos:
Hematológicas: El desarrollo de la granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento. Aun cuando suele ser reversible al interrumpir el fármaco, la agranulocitosis puede resultar en sepsis y ésta puede ser mortal. En la mayoría de los casos (aproximadamente 85%) se presenta durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Debido a la necesidad de interrumpir inmediatamente la administración del fármaco para evitar el desarrollo de agranulocitosis potencialmente mortal, es absolutamente imprescindible el monitoreo del recuento leucocitario (véase Medidas especiales precautorias en Precauciones generales).
Puede presentarse leucocitosis y/o eosinofilia inexplicadas, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Muy raramente puede causar trombocitopenia. Sistema nervioso central: Fatiga, somnolencia y sedación son los efectos secundarios observados con mayor frecuencia y también suelen presentarse mareo o cefalea. Puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de complejos espiga-onda. Disminuye el umbral de convulsión en una relación dosis dependiente y puede inducir contractura mioclónica o crisis generalizadas. Estos síntomas ocurren con mayor probabilidad con un incremento rápido de dosis y en pacientes con epilepsia preexistente. En este caso, debe disminuirse la dosis y si es necesario iniciar el tratamiento anticonvulsivante.
Conviene evitar la carbamazepina debido a la posibilidad de mielosupresión y con los demás fármacos antiepilépticos debe tenerse en cuenta la posibilidad de una interacción farmacocinética. En raros casos puede causar confusión, inquietud, agitación y delirio. Pueden presentarse síntomas extrapiramidales, pero son más leves y menos frecuentes que los observados con los antipsicóticos clásicos. Se han reportado rigidez, temblor y acatisia, pero la distonía aguda no es un efecto secundario del tratamiento.
En raros casos se ha reportado discinesia tardía en pacientes que han sido previamente tratados con otros agentes antipsicóticos, por lo que no ha sido directamente atribuible al tratamiento con clozapina. Los pacientes que han desarrollado discinesia tardía con otros antipsicóticos han mejorado con clozapina. Se han descrito casos aislados de síndrome neuroléptico maligno en pacientes tratados con clozapina, ya sea solo o en asociación con litio y otros fármacos psicoactivos. Sistema nervioso autónomo: Se han descrito boca seca, visión borrosa, trastornos de la sudación y regulación de la temperatura. La sialorrea es un efecto secundario relativamente frecuente. Sistema cardiovascular y aparato respiratorio: Pueden presentarse taquicardia e hipotensión postural con o sin síncope, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Con menor frecuencia, puede aparecer también hipotensión. En casos aislados se ha descrito colapso profundo circulatorio (véase Otras medidas de precaución en Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
Pueden aparecer alteraciones en el ECG y se han descrito casos aislados de arritmias, pericarditis y miocarditis (con o sin eosinofilia), algunos de los cuales han sido fatales. En consecuencia, los pacientes tratados con clozapina en quienes presenten taquicardia que persiste durante el reposo, acompañado de arritmias, respiración entrecortada o signos y síntomas de falla cardiaca, se deberá considerar el diagnóstico de miocarditis y si esto se confirma, deberá descontinuarse el tratamiento. Se han recibido muy pocos reportes de cardiomiopatía; si la cardiomiopatía es diagnosticada, el tratamiento debe ser descontinuado, a menos que el beneficio sobrepase el riesgo del paciente. En casos raros, se ha reportado tromboembolismo. Aparato respiratorio: En casos aislados con o sin colapso circulatorio, se ha presentado depresión o paro respiratorio (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas). Raramente ha ocurrido la broncoaspiración de alimentos en pacientes que presentan disfagia o como consecuencia de sobredosis aguda. Aparato gastrointestinal:
Puede presentarse náusea, vómito, constipación y raramente íleo. También puede presentarse una elevación transitoria y asintomática de las enzimas hepáticas y raramente hepatitis o ictericia colestásica. Muy raramente se puede presentar hepatitis necrótica fulminante. Si se presenta ictericia, el tratamiento debe descontinuarse. Como un evento raro, el tratamiento con clozpaina puede asociarse con disfagia, una posible causa de broncoaspiración. Ha habido reportes de aumento del tamaño de la glándula parótida. En raros casos se ha reportado pancreatitis aguda. Aparato genitourinario: Se han descrito tanto incontinencia como retención urinaria y en algunos reportes priapismo. En casos aislados se ha reportado nefritis intersticial aguda. Diversos: Puede presentarse hipertermia benigna, sobre todo durante las primeras semanas del tratamiento.
Se han descrito casos aislados de reacciones cutáneas. En raras ocasiones se ha reportado hiperglucemia severa, en ocasiones conllevando a cetoacidosis/coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia (véase Precauciones). Raramente se han reportado incrementos en los valores de CPK. En algunos pacientes con tratamiento prolongado se ha observado un notable aumento de peso. Es bien sabido que entre los pacientes psiquiátricos, que reciben o no medicación antipsicótica convencional, se producen muertes súbitas inexplicables. Se han descrito casos aislados de este tipo de pacientes tratados con clozapina.
precauciones:
Medidas especiales precautorias: Debido a la asociación de clozapina con agranulocitosis, las siguientes medidas precautorias son obligatorias. No debe utilizarse concomitantemente con fármacos que se sabe tienen un efecto sustancial en deprimir la función de la médula ósea. Además, el uso concomitante con antipsicóticos de depósito de larga duración deberá evitarse debido a la imposibilidad de remover estos medicamentos del organismo rápidamente en situaciones en que se requieran, los cuales pueden ser potencialmente mielosupresores (por ejemplo, granulocitopenia). Pacientes con antecedentes de alteraciones primarias de médula ósea deberán ser tratados sólo si el beneficio sobrepasa el riesgo.
Deberá revisarse cuidadosamente por el hematólogo antes de iniciar el tratamiento con clozapina. Pacientes en los cuales la cuenta leucocitaria es baja por neutropenia étnica benigna deben ser considerados especialmente y ser valorados previamente por un hematólogo antes de iniciar el tratamiento con clozapina. Cuenta leucocitaria y monitoreo de neutrófilos absolutos: Antes de iniciar el tratamiento deberá realizarse la cuenta de células leucocitarias y cuenta diferencial durante los 10 días previos a iniciar el tratamiento para asegurarse que sólo pacientes con cuenta leucocitaria y cuenta absoluta de neutrófilos normal (CL mayor o igual a 3,500/mm³ y CAN mayor o igual a 2,000/mm³) recibirán este medicamento. Después de iniciar el tratamiento, la CL y si es posible la CAN deberán ser monitoreadas semanalmente durante las primeras 18 semanas y después al menos mensualmente a lo largo de todo el tratamiento y un mes después de la descontinuación de clozapina.
En cada consulta médica, se recordará al paciente contactar a su médico tratante si se presentara alguna clase de infección, fiebre, dolor de garganta o cualquier otro síntoma de resfriado. Se deberá realizar inmediatamente CL con diferencial si se presentara cualquier síntoma o signo, o si ocurriese alguna infección. En caso de CL baja/CAN: Durante las primeras 18 semanas de tratamiento, si la CL está entre 3,500/mm³ y 3,000 mm³ y/o si la CAN está entre 2,000 mm³ y 1,500/mm³ se deberán realizar evaluaciones hematológicas 2 veces por semana. Después de las 18 semanas, se deberán realizar evaluaciones hematológicas 2 veces por semana, si la CL está entre 3,000/mm³ y 2,500/mm³ y/o si la CAN está entre 1,500/mm³ y 1,000/mm³. Además, si durante el tratamiento la CL cae de una manera significativa desde la basal, se deberá repetir la cuenta leucocitaria con diferencial. Una caída sustancial se define como la caída simple de 3,000 mm³ o más de la CL o caídas acumuladas de 3,000 mm³ o más en 3 semanas. Inmediatamente se deberá descontinuar el tratamiento con clozapina, si la CL es menor a 3,000/mm³ o la CAN es menor a 1,500 mm³ durante las primeras 18 semanas de tratamiento, y si la CL es menor a 2,500/mm³ o la CAN es menor de 1,000/mm³ después de las primeras 18 semanas de tratamiento se deberá realizar CL con diferencial diaria y los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente, si se presentan síntomas de resfriado, algún síntoma sugestivo e infección.
Además de la descontinuación, se requiere evaluación hematológica hasta la recuperación. Si se descontinúa clozapina y se presenta una caída adicional en la CL debajo de 2,000/mm³ y/o en granulocitos debajo de 1,000/mm³ se requerirá manejo por hematólogo. Si es posible, el paciente deberá ser referido a una unidad hematológica especializada, con aislamiento y administración de GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) o G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) deberá ser indicado. Se recomienda que la terapia con factor estimulante de colonias sea descontinuado cuando la cuenta de neutrófilos haya regresado a un nivel por encima de 1,000/mm³. En aquellos pacientes en quienes se haya descontinuado clozapina como resultado de diferencia en la CL, no deberán ser reexpuestos a clozapina. Se recomienda la confirmación de valores hematológicos realizando 2 cuentas sanguíneas en 2 días consecutivos; sin embargo, clozapina deberá descontinuarse después de la primer cuenta sanguínea.
Interrupción de la terapia por razones no hematológicas: En pacientes que han estado en tratamiento por más de 18 semanas y que interrumpieron su tratamiento por más de 3 días pero menos de 4 semanas, se deberá monitorear la CL y si es posible la CAN semanalmente por 6 semanas más. Si no hay anormalidades hematológicas, el monitoreo deberá ser a intervalos no mayores de 4 semanas. Si se ha interrumpido el tratamiento por 4 semanas o más se requerirá monitoreo hematológico durante las siguientes 18 semanas de tratamiento.
Otras precauciones: En pacientes en los que se presenta eosinofilia (véase Reacciones secundarias y adversas) se recomienda descontinuar el tratamiento con clozapina, si la cuenta de eosinófilos se encuentra por arriba de 3,000/mm³ y se reiniciará el tratamiento sólo si la cuenta de eosinófilos disminuyó a 1,000/mm³. En caso de presentarse trombocitopenia (véase Reacciones secundarias y adversas) se recomienda descontinuar el tratamiento con clozapina, si la cuenta plaquetaria cae por debajo de 50,000/mm³. Durante el tratamiento puede aparecer hipotensión ortostática, con o sin síncope. Raramente (en alrededor de un caso por cada 3,000 pacientes tratados con cloapina) puede presentarse colapso que puede ser profundo, en ocasiones acompañado de paro cardiaco y/o respiratorio.
Estas reacciones son más probables durante la fase de titulación inicial, en asociación con incrementos rápidos de la dosis, en algunos casos aislados han aparecido incluso después de la primera dosis. Los pacientes que inician el tratamiento con clozapina requieren una estrecha supervisión médica. Taquicardia que persiste durante el descanso, acompañada por arritmias, respiración entrecortada o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, pueden ocurrir raramente durante el primer mes del tratamiento y muy raramente posteriormente. La ocurrencia de estos signos y síntomas requieren de una urgente valoración diagnóstica de miocarditis, especialmente durante el periodo de titulación. Si se confirma el diagnóstico de miocarditis, clozapina deberá descontinuarse. Más avanzado el tratamiento, muy raramente pueden aparecer los mismos signos y síntomas y pueden ser relacionados con cardiomiopatía.
Una investigación adicional puede ser realizada y si se confirma el diagnóstico, el tratamiento deberá ser interrumpido a menos que el beneficio sobrepase claramente el riesgo del paciente. La posibilidad de miocarditis debe considerarse en pacientes que recibiendo clozapina presenten fatiga inexplicable, disnea, taquipnea, fiebre, dolor torácico, palpitaciones, otros signos y síntomas de insuficiencia cardiaca o hallazgos electrocardiográficos como anormalidades en el segmento ST, onda T o arritmias. La taquicardia, asociada al tratamiento con clozapina, se ha notado en pacientes con miocarditis, por lo tanto, la taquicardia durante el primer mes de tratamiento justifica un estrecho monitoreo de otros signos de miocarditis. Se recomienda ante sospecha de miocarditis, la pronta descontinuación del tratamiento con clozapina. Aquellos pacientes que hayan presentado la sospecha de miocarditis inducida por clozapina no deberán ser reexpuestos. En los pacientes con antecedentes de convulsiones o con trastornos cardiovasculares, renales o hepáticos (nota: los trastornos hepáticos, renales o cardiovasculares graves son una contraindicación), el primer día debe administrarse una dosis inicial única de 12.5 mg, aumentando posteriormente la dosis en forma lenta y en pequeños incrementos. Los pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes estables pueden ser tratados con clozapina, pero requieren de pruebas de funcionamiento hepático en forma regular. En los pacientes que presentan durante el tratamiento síntomas de una posible alteración hepática como náuseas, vómito y/o anorexia, se deben realizar inmediatamente pruebas de funcionamiento hepático. Si la elevación de los valores es clínicamente relevante o si se presenta ictericia, el tratamiento debe descontinuarse.
El medicamento puede administrarse nuevamente, sólo cuando las pruebas de funcionamiento hepático hayan regresado a sus valores normales. En estos casos, las pruebas de funcionamiento hepático deben ser monitoreadas estrechamente después de la reintroducción del fármaco. Dado que clozapina posee actividad anticolinérgica que puede producir efectos indeseables en el cuerpo, se requiere de supervisión, cuidadosa a los pacientes con hipertrofia prostática y/o glaucoma de ángulo cerrado. Probablemente debido a sus propiedades anticolinérgicas, clozapina ha sido asociada con varios grados de disfunción de peristaltismo intestinal, oscilando desde el estreñimiento hasta la obstrucción intestinal, impactación fecal e íleo paralítico. En raras ocasiones, estos casos han sido mortales. Durante el tratamiento con clozapina los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias de la temperatura por arriba de 38°C, siendo esto más frecuente en el transcurso de las tres primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es por lo general benigna. En ocasiones puede asociarse con un aumento o descenso en la cifra de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser valorados cuidadosamente para descartar la posibilidad de una infección subyacente o la aparición de agranulocitosis. En caso de fiebre elevada, deberá considerarse la posibilidad de síndrome neuroléptico maligno (SNM).
En raras ocaciones, se ha reportado hiperglucemia severa, a veces conllevando a la cetoacidosis/coma hiperosmolar durante el tratamiento en pacientes sin antecedentes previos de hiperglucemia. Una relación causal no se ha definido de manera definitiva con el uso de clozapina. No se ha estudiado el efecto de clozapina sobre el metabolismo de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus. La posibilidad de intolerancia a la glucosa debe considerarse en pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia, como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En pacientes con hiperglucemia significativa emergente al tratamiento, deberá considerarse la descontinuación de clozapina. Debido a que clozapina puede causar sedación y aumento de peso, y por lo tanto aumentar el riesgo de tromboembolismo, debe evitarse la inmovilización del paciente. Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños. Uso en ancianos: Se recomienda iniciar tratamiento con dosis particularmente bajas (12.5 mg administrados una vez al día el primer día) y limitar incrementos de dosis a 25 mg/día. Puede ocurrir hipotensión ortostática y han habido reportes aislados de taquicardia. Pacientes ancianos, especialmente aquellos con compromiso de la función cardiovascular, pueden ser más susceptibles a estos efectos. Los pacientes ancianos pueden también ser susceptibles a los efectos anticolinérgicos de clozapina, como la retención urinaria y estreñimiento. Uso en el embarazo: Los estudios de reproducción en animales no han demostrado indicios de alteración de la fertilidad o daño fetal atribuibles a la clozapina. Sin embargo, no se ha comprobado la innocuidad del empleo de clozapina en las mujeres embarazadas.
Por tanto, el fármaco sólo debe utilizarse en el embarazo si el beneficio esperado supera claramente el riesgo potencial. Uso en la lactancia: Los estudios en animales indican que la clozapina se excreta en la leche materna, en consecuencia las madres tratadas con clozapina no deberán amamantar a sus hijos.
contraindicaciones:
clozapina o a cualquiera de los componentes de la fórmula. Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrática (con excepción de granulocitopenia/agranulocitosis por quimioterapia previa). Alteraciones funcionales de la médula ósea. Epilepsia no controlada. Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos. Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología. Alteraciones renales y cardiacas severas (por ejemplo, miocarditis). Enfermedad hepática activa asociada con vómito, anorexia o ictericia; enfermedad hepática progresiva, insuficiencia hepática.
interacciones medicamentosas:
Interacciones relacionadas con la farmacodinamia: No debe utilizarse simultáneamente con fármacos potencialmente mielosupresores (véase Precauciones generales). Clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de inhibidores de la MAO y depresores del SNC, como narcóticos, antihistamínicos y benzodiacepinas. Se aconseja especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes que reciben o han recibido recientemente una benzodiacepina o cualquier fármaco psicotrópico, ya que estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de colapso circulatorio el cual en raras ocasiones puede ser profundo y puede llevar al paro cardiaco y/o respiratorio. Debido a la posibilidad de efectos aditivos, es fundamental la precaución a la hora de administrar de forma concomitante medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores respiratorios.
El uso concomitante de litio u otros agentes activos del sistema nervioso central pueden incrementar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno. Debido a sus propiedades anti-alfa-adrenérgicas, clozapina puede reducir el efecto de incremento en la presión arterial de norepinefrina y de otros agentes alfa-adrenérgicos y revertir el efecto presor de epinefrina. Han habido reportes raros pero serios de convulsiones, incluyendo la aparición de convulsiones en pacientes no epilépticos y casos aislados de delirio cuando se coadministra con ácido valproico. Es posible que estos efectos se deban a una interacción farmacodinámica, pero su mecanismo no ha sido determinado. Interacciones relacionadas con la farmacocinética: La clozapina es sustrato de muchas isoenzimas del CYP 450, en particular del 1A2 y 3A4. El riesgo de interacciones metabólicas causadas por efecto de una isoforma individual se ve minimizado. Sin embargo, se debe tener precaución en pacientes que reciban tratamiento concomitante con otros fármacos que son inhibidores o inductores de estas enzimas. No se han observado interacciones clínicamente relevantes con fármacos como antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y antiarrítmicos tipo Ic, los cuales se sabe se unen al citocromo P-450 y 2D6. La administración concomitante de fármacos que se conoce inducen a las enzimas del citocromo P-450 pueden disminuir los niveles plasmáticos de clozapina. Fármacos que se conoce inducen la actividad de 3A4 y con interacciones reportadas con clozapina incluyen a la carbamacepina, fenitoína y a la rifampicina. Inductores conocidos de 1A2 incluyen, por ejemplo, al omeprazol y a la nicotina. En casos de supresión repentina de abuso de nicotina, se pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de clozapina, lo que ocasiona un incremento en los efectos adversos. No se han reportado hasta la fecha interacciones con omeprazol.
La administración concomitante de fármacos que se sabe inhiben la actividad de las isoenzimas del citocromo P‑450 pueden incrementar los niveles plasmáticos de clozapina. Fármacos que se sabe inhiben la actividad de las isoenzimas principales involucradas en el metabolismo de la clozapina y con interacciones reportadas incluyen a la cimetidina, a la eritromicina (3A4) y a la fluvoxamina (1A2). Inhibidores potentes del CYP3A, como los antimicóticos azoles y los inhibidores de proteasa pueden aumentar potencialmente las concentraciones plasmáticas de clozapina; sin embargo, hasta la fecha no se han reportado interacciones. Las concentraciones plasmáticas de clozapina aumentan con la ingesta de cafeína (1A2) y disminuyen en casi 50% posterior a un periodo de 5 días sin cafeína. Se han reportado elevaciones en los niveles plasmáticos de clozapina en pacientes que reciben el fármaco en combinación con inhibidores selectivos de recaptura de serotonina como paroxetina, setralina o fluoxetina.
farmacocinética:
Se absorbe casi por completo después de la administración oral, alcanzando una concentración plasmática máxima dentro de la primera-segunda hora. Su absorción no es alterada por la comida, por lo que su administración puede ser con o sin los alimentos. Es metabolizado por el citocromo P-450 IID6 a 9-hidroxi-risperidona la cual posee una actividad farmacológica similar a la risperidona. La risperidona y la 9-hidroxi-risperidona juntas, forman la fracción antipsicótica activa.
Otra vía metabólica es la N-dealquilación. Después de la administración oral en pacientes psicóticos, risperidona se elimina con una vida media de aproximadamente 3 horas. La vida media de eliminación de 9-hidroxi-risperidona y de la fracción del antipsicótico activo es de 24 horas. El estado estable de risperidona se alcanza en la mayoría de los pacientes en aproximadamente un día. El estado estable de la 9-hidroxi-risperidona se alcanza entre 4 a 5 días después de iniciar la dosificación. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis dentro del rango terapéutico. Se distribuye rápidamente.
El volumen de distribución es de 1-2 l/kg. En plasma, se une a la albúmina y alfa 1-glicoproteína ácida. La unión a proteínas plasmáticas de risperidona es de 88%, y para 9-hidroxi-risperidona es de 77%. Una semana después de la administración, el 70% de la dosis se excreta en la orina y 14% en las heces. En la orina, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona representan el 35-45% de la dosis. El resto son metabolitos inactivos. Un estudio de dosis única mostró concentraciones plasmáticas activas más altas y una eliminación más lenta en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal. Las concentraciones plasmáticas fueron normales en pacientes con insuficiencia hepática. Existe ahora una presentación de depósito en la que el principio activo es encapsulado en microesferas hechas de un polímero biodegradable que requieren refrigeración.
Las microesferas son de 75 micrones en tamaño y se mezclan con 2 cc de solución acuosa y requieren de una aguja especial para su inyección (de unos 6 cm). Las microesferas se degradan por hidrólisis en el músculo glúteo durante unas 3 semanas y mnateniendo un esado de equilibrio sobre 8 semanas. El tmax alcanzado con la presentación de depósito es similar a la forma oral, pero el Cmax es significativamente más bajo. Reduce las fluctuaciones plasmáticas en un 36.8% (Lasser et al. Presented at the 155th annual meeting of the APA; May 18–23, 2002; Philadelphia, Pa). Dosis de 75 mg de depósito son equiparables a 6 mg/día de la forma oral.
farmacodinamia:
Derivado benzisoxazole. Potente antagonista de receptores 5-HT2A, con predominio sobre el antagonismo de receptores D2 y D3 (20, 50 y 22 veces más que la Clozapina respectivamente, pero con similar afinidad por receptores D4), principalmente a nivel cortical, estriatal, cerebeloso y mesolímbico en su orden, lo que le confiere una potente actividad antipsicótica (inicio de respuesta entre el 1o y 2o mes) y una posible eficacia antidepresiva (Hillert et al., 1992 ; Borison et al., 1992). Tiene una afinidad por receptores D2 de aproximadamente la mitad de la del Haloperidol en vías mesolímbicas y de un tercio a un quinto por receptores D2 en vías nigroestriatales (por el antagonismo serotoninérgico). Sin embargo, tiene una mayor afinidad por receptores 5-HT2 (170 veces más), alfa1, alfa2 y H1 que éste (Leysen et al., 1994 ; Kapur et al., 1995; Nyberg et al., 1995). A dosis de 6 mg./día, presenta una mayor ocupación de receptores 5-HT2A (cercana al 80%) que de receptores D2 (74% a 83%) con mayores efectos sobre síntomas negativos; pero si la dosis es mayor, se presentan efectos extrapiramidales dependientes de la dosis por un mayor bloqueo de receptores D2, que pueden llegar a ser similares a los del Haloperidol cuando se alcanzan dosis cercanas a 16 mg./día (McEvoy, 1994 ; Schooler, 1994 ; Kapur et al., 1995).
Como 1 mg. de Risperidona es suficiente para bloquear el 50% de los receptores D2 en striatum, altas dosis pueden bloquear un porcentaje de los mismos a niveles cercanos para producir síntomas extrapiramidales. Con respecto al control de los síntomas negativos con la Risperidona, los estudios son controversiales (Borison, 1992), pero el marcado antagonismo 5-HT2A fue encontrado como causante de una ligera activación de neuronas dopaminérgicas con una modesta liberación de dopamina en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal (Leysen et al., 1994). A diferencia de la Clozapina, no se une a receptores muscarínicos.
indicaciones:
Está indicado en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, incluyendo primer episodio de psicosis, exacerbaciones esquizofrénicas agudas, esquizofrenia crónica, trastornos bipolares y otras condiciones psicóticas que cursen con signos positivos como: alucinaciones, delirios, ilusiones, alteraciones del pensamiento, hostilidad y/o síntomas negativos, como por ejemplo: aplanamiento afectivo, abandono emocional y social, disminución de la expresión, pobreza en el lenguaje. En el tratamiento de la esquizofrenia, también puede aliviar síntomas afectivos (depresión, sentimientos de culpa, etc.). También se indica como terapia para la prevención de recaídas (exacerbaciones agudas) en pacientes con esquizofrenia crónica. En adición, también se indica para el tratamiento de trastornos de la conducta en pacientes con demencia en quienes síntomas como agresividad (arranques verbales, violencia física), trastornos en la actividad (agitación, vagabundeo) o síntomas psicóticos son prominentes.
También se indica como terapia adjunta con estabilizadores del humor o como monoterapia en el tratamiento de episodios maniacos asociados con trastornos bipolares. Estos episodios son caracterizados por síntomas como humor elevado, expansivo o irritable, autoestima elevada, disminución en la necesidad de sueño, verborrea, fuga de ideas, distractibilidad o falta de juicio incluyendo comportamiento agresivo o disruptivo. También se indica en el tratamiento de trastornos de conducta o comportamiento disruptivo en niños, adolescentes y adultos con coeficiente intelectual bajo o retardo mental en los cuales el comportamiento destructivo es importante (por ejemplo agresión, impulsividad y comportamiento autodestructivo).
dosis:
Esquizofrenia: Cambio desde otros antipsicóticos: Cuando es médicamente apropiado, se recomienda una disminución gradual del tratamiento previo. También si es médicamente apropiado, cuando se cambia a los pacientes de antipsicóticos de depósito, se inicia la terapia en lugar de la siguiente inyección programada. La necesidad de continuar la medicación antiparkinsoniana debe ser reevaluada periódicamente. Adultos: Puede ser administrado una o dos veces al día. Los pacientes deben iniciar con 2 mg al día. La dosis puede ser incrementada al segundo día a 4 mg. Esta dosis puede ser mantenida sin cambios o individualizarse si es necesario. La mayoría de los pacientes obtienen beneficios con dosis diarias entre 4 y 6 mg. Puede ser apropiado en algunos pacientes una fase de dosificación más lenta e iniciar con dosis menores de inicio y mantenimiento. Las dosis superiores a 10 mg al día no han demostrado mayor eficacia que las dosis bajas y pueden causar síntomas extrapiramidales.
No se ha evaluado la seguridad en dosis mayores a 16 mg al día, por lo tanto, este nivel de dosis no deberá emplearse. Se puede agregar una benzodiazepina cuando se requiera de sedación adicional. Pacientes de edad avanzada: Se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg dos veces al día. Este esquema de dosis se puede ajustar en forma individual con incrementos de 0.5 mg dos veces al día hasta alcanzar 1 a 2 mg dos veces al día. Suele ser bien tolerado en pacientes de edad avanzada. Niños: La experiencia en esquizofrenia es escasa en niños menores de 15 años. Padecimientos renales y hepáticos: Se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg dos veces al día. Este esquema de dosis se puede ajustar en forma individual con incrementos de 0.5 mg dos veces al día hasta alcanzar 1 a 2 mg dos veces al día. Deberá emplearse con precaución en este grupo de pacientes, hasta obtener mayor experiencia con su uso. Trastornos del comportamiento en pacientes con demencia: Se recomienda iniciar con una dosis de 0.25 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser ajustada individualmente con incrementos de 0.25 mg dos veces al día, no más frecuentemente que al día siguiente, si es necesario.
La dosis óptima en la mayoría de los pacientes es de 0.5 mg dos veces al día. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse con dosis superiores a 1 mg dos veces al día. Una vez que se ha alcanzado la dosis adecuada para el paciente, se puede considerar el administrar la dosis necesaria una vez al día. Terapia adjunta o monoterapia en fase de manía del trastorno bipolar: Se recomienda iniciar con una dosis de 2 mg una vez al día. Esta dosis puede ser ajustada individualmente con incrementos de 2 mg/día no más frecuentemente que al día siguiente. La mayoría de los pacientes alcanza un beneficio con dosis entre 2 y 6 mg/día. Trastornos de conducta y otros comportamientos disruptivos: Sujetos con peso > 50 kg: Se recomienda iniciar con una dosis de 0.5 mg una vez al día. Esta dosis puede ser ajustada individualmente, si es necesario, por incrementos de 0.5 mg/día no más frecuentemente que al día siguiente. La dosis óptima es 1 mg al día para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse con 0.5 mg una vez al día, mientras que otros pueden requerir 1.5 mg una vez al día. Sujetos con peso < 50 kg: Se recomienda iniciar con una dosis de 0.25 mg una vez al día. Esta dosis puede ser ajustada individualmente, si es necesario, por incrementos de 0.25 mg/día no más frecuentemente que al día siguiente. La dosis óptima es 0.5 mg al día para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse con 0.25 mg una vez al día, mientras que otros pueden requerir 0.75 mg una vez al día. La experiencia es escasa en menores de 5 años.
En el caso del depósito, dosis de 50 y 75 mg/día han demostrado ser superiores al placebo. Dosis de 25 mg/día son también eficaces pero en menor medida que las dosis mencionadas (Kane JM et al. Am J Psychiatry 2003; 160:1125–1132).
efectos adversos:
Es generalmente bien tolerado y en muchos casos ha sido difícil diferenciar los efectos adversos de los síntomas propios del padecimiento. Los efectos secundarios observados se enlistan a continuación: Comunes: Insomnio, agitación, ansiedad, cefalea. La sedación ha sido más frecuentemente en niños y adolescentes que en adultos. Menos comunes: Somnolencia, fatiga, mareos, problemas de concentración, constipación, dispepsia, náusea/vómito, dolor abdominal, visión borrosa, priapismo, disfunción en la erección, disfunción en la eyaculación, disfunción orgásmica, incontinencia urinaria, rinitis, rash y otras reacciones alérgicas.
Presenta una menor propensión a desarrollar síntomas extrapiramidales que los neurolépticos clásicos. Sin embargo, en algunos casos pueden presentarse los siguientes síntomas extrapiramidales: tremor, rigidez, hipersalivación, bradicinesia, acatisia, distonía aguda, los cuales son usualmente leves y reversibles. Esto se logra reduciendo la dosis y/o en caso necesario, empleando medicamentos antiparkinsonianos. Se han observado ocasionalmente: hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática), taquicardia (incluyendo taquicardia refleja) o hipertensión (véase Precauciones generales). Puede inducir un incremento dosis-dependiente en la concentración plasmática de prolactina.
Las posibles manifestaciones asociadas son: galactorrea, ginecomastia, alteraciones en el ciclo menstrual y amenorrea. Aumento de peso (véase Precauciones generales), edema ha sido observado durante el tratamiento. Como con otros antipsicóticos, ocasionalmente en pacientes psicóticos, se han reportado casos de intoxicación por agua, debido a polidipsia o al síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SSIHA), discinesia tardía, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones en la regulación de la temperatura corporal y convulsiones. El té negro puede afectar la absorción de risperidona Solución. Otros alimentos no alteran la absorción de risperidona Solución o tabletas. Depósito: Eventos adversos durante estudios doble-ciego se reportaron en el 61% de los pacientes. Los más comunes fueron: ansiedad, insomnio, psicosis y cefalea. No se observaron diferencias en extrapiramidalismo, ganancia de peso o alteraciones de laboratorio respecto a la risperidona oral.
precauciones:
Está contraindicado en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida al producto. Depresión grave por alcoholismo o por depresores del SNC, pacientes comatosos o Parkinson. PRECAUCIONES GENERALES: Debido a la actividad alfa-bloqueadora, puede presentarse hipotensión (ortostática), especialmente durante el periodo inicial de ajuste de dosis. Debe emplearse con precaución en pacientes con padecimientos cardiovasculares conocidos (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, anormalidades de la conducción, deshidratación, hipovolemia o enfermedades cerebrovasculares), y la dosis deberá ser ajustada gradualmente como se recomienda (véase Dosis y vía de administración). Deberá considerarse una reducción de la dosis en caso de hipotensión. Los fármacos con propiedades antagonistas de los receptores de la dopamina se han asociado con la inducción de discinesia tardía caracterizada por movimientos rítmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o cara, se ha reportado que la presencia de síntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para el desarrollo de discinesia tardía. Si los signos o síntomas de la discinesia tardía aparecen, deberá considerarse la descontinuación de todos los fármacos antipsicóticos.
El síndrome neuroléptico maligno, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, conciencia alterada y niveles de CPK elevados han sido manifestados con el uso de los neurolépticos. En este caso, todos los fármacos antipsicóticos deberán descontinuarse. Se recomienda revisar las indicaciones especiales para la posología en la sección de Dosis y vía de administración cuando se utilice en pacientes en edad avanzada, con padecimientos renales o hepáticos y en pacientes con demencia. Se sabe que los neurolépticos clásicos reducen el umbral de convulsiones. Se deberá tener precaución cuando se traten pacientes con epilepsia. Se podrá sugerir a los pacientes eviten el consumo excesivo de alimentos a fin de reducir la posibilidad de aumento de peso. Efectos sobre la habilidad para manejar y usar maquinaria: Puede interferir con actividades que requieran alerta mental. Asimismo, los pacientes deben ser advertidos de no manejar o utilizar maquinarias hasta que se conozca la susceptibilidad individual.
No ha sido establecida la seguridad de risperidona durante el embarazo. Aunque en animales de experimentación, la risperidona no ha mostrado toxicidad reproductiva directa, fueron observados algunos efectos indirectos mediados por prolactina y del SNC. No han sido notados efectos teratogénicos de la risperidona en ningún estudio. Por lo tanto, sólo debe ser usado en el embarazo si los beneficios sobrepasan los riesgos. En estudios en animales, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona se excretan en la leche. También ha sido demostrado que risperidona y la 9-hidroxi-risperidona son también excretados en la leche humana. Por lo tanto, las pacientes que estén tomando risperidona no deberán dar alimentación al seno materno.
interacciones medicamentosas:
Los riesgos de administrar risperidona en combinación con otros medicamentos no han sido evaluados sistemáticamente. Dado los efectos primarios en el SNC, éste deberá ser usado con precaución en combinación con otros fármacos de acción central. Puede antagonizar los efectos de la levodopa y otros agonistas de la dopamina. Carbamazepina ha mostrado una disminución de la actividad de la fracción antipsicótica de risperidona. Efectos similares pueden observarse con otros inductores de enzimas hepáticas.
Al descontinuar la carbamazepina u otros inductores de enzimas hepáticas la dosis de risperidonadebe ser revaluada y –si es necesario– disminuida. Las fenotiazinas, los antidepresivos tricíclicos y algunos beta-bloqueadores, pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de risperidona, pero no las de la fracción antipsicótica. Fluoxetina puede incrementar la concentración plasmática de risperidona pero en menor grado la fracción antipsicótica. Cuando se administra junto con otros fármacos con alta unión a proteínas, no existe un desplazamiento clínicamente relevante de cualquiera de los 2 medicamentos de las proteínas plasmáticas.
farmacocinética:
La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 5 y las 8 horas. La absorción no se modifica con los alimentos. Las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis, en los estudios que evaluaron dosis de 1 a 20 mg. La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de vías de conjugación y de oxidación.
El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las enzimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P-450 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que en los estudios en animales, manifestaron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que la olanzapina. La actividad farmacológica predominante es de la olanzapina original.
Después de la administración oral, la vida media de eliminación promedio de olanzapina en sujetos sanos fue de 33 horas (21 a 54 horas del 5o al 95o percentil) y la depuración plasmática promedio fue de 26 l/hora (12 a 47 l/hora del 5o al 95o percentil). La farmacocinética de olanzapina varió con relación a tabaquismo, sexo y edad. Vida media (horas)1) No fumadores = 38.6; Fumadores = 30.4; 2) Mujeres = 36.7 ; Hombres = 32.3; 3) Ancianos (> 65 años) = 51.8; No ancianos = 33.8. Aunque el tabaquismo, el sexo y en menor grado la edad pueden afectar la vida media y la depuración de olanzapina, la magnitud del impacto de esos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos. No hubo diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminación o en la depuración plasmática de olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con sujetos con función renal normal.
Aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada se excreta en la orina, principalmente en forma de metabolitos. En pacientes fumadores con disfunción hepática leve presentaron disminución en la depuración en forma similar a los sujetos sanos no fumadores. La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de aproximadamente el 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1,000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albúmina y a la glucoproteína-a1-ácida. En un estudio con sujetos caucásicos, japoneses y chinos, no hubo diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre las tres poblaciones. La isoforma CYP2D6 del citocromo P-450 no afecta el metabolismo de la olanzapina.
Existe una presentación I.M. de olanzapina. La principal diferencia con la presentación oral la presenta la tasa de absorción. Olanzapina IM alcanza un tmax (15 min.) y un Cmax (~5 veces) superior al de la presentación oral. También existe una combinación de olanzapina y fluoxetina (Symbyax®) para el tratamiento de la depresión bipolar y con datos adecuados de eficacia en depresión refractaria y psicótica. Fluoxetina (a dosis de 60 mg/día) causa un leve aumento en el Cmax (16%), un leve aumento en el AUC (17%) y una disminución ene le aclaramiento de la olanzapina(16%). La vida media de ambos compuestos no se ve modificada con la combinación. Aunque el mecanismo de acción de la combinación no se conoce detalladamente, estudios en animales demuestran un incremento en los niveles cerebrales de tres monoaminas: serotonina, dopamina y noradrenalina.
farmacodinamia:
La olanzapina es un agente antipsicótico que demuestra poseer un perfil farmacológico amplio en un número de sistemas de receptores. En los estudios preclínicos la olanzapina mostró afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5 HT3, 5HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-M5; a1 adrenérgicos e histaminérgicos H1. Los estudios sobre el comportamiento realizados con olanzapina en animales, indican un antagonismo colinérgico, serotoninérgico (5 HT) y dopaminérgico, consistente con el perfil de unión a los receptores. La olanzapina demostró una mayor afinidad in vitro hacia los receptores de serotonina 5 HT2, así como una mayor actividad in vivo de serotonina 5 HT2 comparada con la afinidad y la actividad hacia los receptores D2 de la dopamina. Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la excitación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A 10), mientras que tenía un escaso efecto sobre las vías estriadas (A 9) involucradas en la función motora. En un estudio indicativo de actividad antipsicótica, la olanzapina redujo la respuesta de anulación condicionada a dosis inferiores a las que producen catalepsia, efecto indicativo de reacciones motoras secundarias.
A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la olanzapina aumentó la respuesta en un ensayo “ansiolítico”. En los dos estudios contra placebo y en dos de los tres estudios comparativos, controlados, con más de 2,900 pacientes esquizofrénicos que presentaban síntomas positivos y negativos, la olanzapina se asoció a una mejoría estadísticamente significativa tanto de los síntomas negativos como de los positivos. La acción sobre receptores muscarínicos M1 (vía antagonismo de receptores 5-HT6), explica posiblemente su efecto en pacientes refractarios a otros antipsicóticos y su efecto sobre funciones cognoscitivas.
indicaciones:
La olanzapina está indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis en las que son predominantes los síntomas positivos (ilusiones, alucinaciones, trastornos en el pensamiento, hostilidad y desconfianza) y/o síntomas negativos (disminución afectiva, aislamiento emocional y social, pobreza de lenguaje). La olanzapina mejora también los síntomas afectivos secundarios frecuentemente asociados con la esquizofrenia y con otras alteraciones relacionadas. Con un tratamiento continuo, la olanzapina es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica de aquellos pacientes que muestran una respuesta inicial al mismo. La olanzapina está indicada para el tratamiento de manía aguda o episodios mixtos en trastorno bipolar, con o sin características psicóticas, con o sin un curso cíclico rápido.
dosis:
Esquizofrenia y trastornos relacionados: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg administrados una vez al día, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación de olanzapina varía de 5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Sólo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 10 mg, después de realizar una evaluación clínica adecuada. Manía aguda asociada con trastorno bipolar:
La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 15 mg administrados una vez al día, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación de olanzapina varía de 5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Sólo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 15 mg, después de realizar una evaluación clínica adecuada y por lo general se debe realizar en intervalos no menores de 24 horas. Consideraciones generales para dosificación en poblaciones especiales: En pacientes geriátricos una dosis de inicio inferior a 5 mg diarios puede considerarse cuando la situación clínica lo justifica. Se debe considerar una dosis inicial de 5 mg para pacientes con insuficiencia renal severa o insuficiencia hepática moderada. Se debe considerar disminuir la dosis de inicio en pacientes que presentan una combinación de factores (sexo femenino, edad geriátrica, no fumadores), los cuales pueden disminuir el metabolismo de la olanzapina. La olanzapina no se ha estudiado en menores de 18 años de edad.
Olanzapina IM ha demostrado ser eficaz en pacientes agitados con esquizofrenia, mania clásica o mizta y pacientes con demencia. Después de la primera inyección de 10 mg la mayoría de los pacientes lograron un control de la agitación al cabo de las primeras 2 horas (condiferencias significativas versus haloperidol IM desde los 15 minutos post-inyección).
contraindicaciones y precauciones:
La olanzapina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de los componentes de la fórmula. No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la utilización de olanzapina en las mujeres embarazadas. Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con olanzapina. Debido a la limitada experiencia en humanos, este fármaco sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto. La olanzapina se excretó en la leche de las ratas tratadas.
No se sabe si se produce secreción de olanzapina a través de la leche humana. Se debe aconsejar a las pacientes en tratamiento con olanzapina el no amamantar a sus hijos. Síndrome neuroléptico maligno (SNM): El SNM, un síndrome potencialmente fatal, se asocia con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria, (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clínicas del SNM o la aparición de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM obligan a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos, incluida la olanzapina.
Discinesia tardía (DT): En estudios comparativos con haloperidol con una duración mayor de 6 semanas, la olanzapina se asoció con una incidencia estadística y significativamente menor de discinesia derivada del tratamiento. Sin embargo; debido a que el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a los medicamentos antipsicóticos por largo plazo, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento.
Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con olanzapina ya que ésta puede producir somnolencia. Accidentes cerebrovasculares y muerte en pacientes geriátricos con demencia fueron mayores en el grupo de pacientes tratados con olanzapina versus placebo en 5 estudios doble-ciego. la presencia de varios factores de riesgo en ambos grupos dificulta el establecimiento de una relación causal. En depresión bipolar, la combinación de olanzapina y fluoxetina se utiliza a una dosis inicial de 6 mg/25 mg por día, pudiendo incrementarse hasta dosis de 12mg/50mg por día.
efectos adversos:
Los únicos efectos adversos muy frecuentes (> 10) asociados con el uso de olanzapina en los estudios clínicos, fueron somnolencia y aumento de peso. Las concentraciones plasmáticas de prolactina se elevaron en el 34% de los pacientes tratados con olanzapina, pero dichas elevaciones fueron leves y transitorias (promedio final no por arriba del límite superior normal y sin diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo) y las manifestaciones clínicas asociadas (por ejemplo, ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de mamas) fueron raras.
En la mayoría de los pacientes, los niveles volvieron a lo normal sin suspender el tratamiento. Los eventos adversos comunes (<10% y >1%) asociados con el uso de olanzapina en los estudios clínicos incluyeron vértigo, acatisia, aumento del apetito, edema periférico, hipotensión ortostática, boca seca y constipación. Efectos adversos en poblaciones especiales: Un efecto adverso muy frecuente (>10%) asociado con el uso de olanzapina en estudios clínicos en pacientes con demencia del tipo Alzheimer es marcha anormal. Otros eventos adversos considerados como poco frecuentes o raros fueron: Reacción de fotosensibilidad, Bradicardia, Hipotensión ortostática, Constipación, Boca seca, aumento transitorio de enzimas hepáticas, Incremento del apetito, coma diabético, Cetoacidosis diabética, Hiperglucemia, Edema periférico, Marcha anormal, Acatisia, Mareos, Convulsiones, Erupción cutánea, Priapismo, Incremento en la prolactina, Eosinofilia, Leucopenia, Trombocitopenia.
interacciones medicamentosas:
El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P-450, específicamente con actividad CYP1A2. La depuración de olanzapina se incrementó con el tabaquismo y la coadministración de carbamacepina. El tabaquismo y la carbamacepina inducen actividad de CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad CYP1A2 pueden disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad CYP1A2.
La farmacocinética de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina. En estudios clínicos realizados con dosis únicas de olanzapina, no se hizo evidente la inhibición del metabolismo de imipramina o su metabolito desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina no exhibió interacción al administrarse de manera concomitante con litio o biperiden. Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocinética del etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos aditivos farmacológicos como un incremento en la sedación cuando se ingieren etanol y olanzapina en forma concomitante. La administración de dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina no afectó la biodisponibilidad oral de olanzapina. La administración concomitante de carbón activado redujo la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50 y 60%. La fluoxetina (dosis única de 60 mg o dosis diaria de 60 mg durante 8 días) ocasiona una media de incremento del 16% en la concentración máxima de olanzapina y una media de disminución del 16% en la depuración de olanzapina.
La magnitud del impacto de este factor es pequeña en comparación con la variabilidad total entre individuos, por lo que no se acostumbra recomendar en forma rutinaria la modificación de la dosis. Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos mostraron que olanzapina tiene poco potencial para inhibir la glucuronidación de valproato, la cual es su vía metabólica principal. Lo que es más; se encontró que el valproato tiene poco efecto sobre el metabolismo de la olanzapina in vitro. Por lo tanto; es poco probable la interacción farmacocinética clínicamente significativa entre olanzapina y valproato. La absorción de la olanzapina no se ve afectada por los alimentos. En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, la olanzapina mostró un bajo potencial para inhibir las isoformas del citocromo P-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A.
farmacocinética:
presenta una absorción lenta (cercana a las 10 horas), con una vida media variable que puede llegar a ser hasta 200 horas. Su volumen de distribución es muy amplio (20 a 40 horas). Se metaboliza en dehidrosertindole (CYP2D6), norsertindole (CYP3A4) y otros metabolitos hidroxilados, todos ellos prácticamente inactivos (Ereshefsky, 1996). El aclaramiento del Sertindole disminuye con el tiempo, posiblemente debido a un incremento en la biodisponibilidad sistémica por saturación del metabolismo de la mucosa intestinal mediado por CYP3A).
En pacientes con hepatopatías se requiere disminuir las dosis en un 50%. Sus niveles plasmáticos en estado de equilibrio son un 20% mayores en mujeres que en hombres (de poco significado clínico). Tiene poca excreción renal y puede administrarse sin ajustes de dosis en pacientes con nefropatías (Ereshefsky, 1996). Su potente efecto bloqueador alfa-adrenérgico es mitigado significativamente por su largo tiempo de absorción.
dosis e indicación:
En pacientes con esquizofrenia sertindol fue superior al placebo y comparable al haloperidol, asociándose a menos trastornos del movimiento que haloperidol pero con más ganancia de peso, rinitis y posiblemente disfunción sexual masculina. En la revisión de Cochrane los problemas cardíacos fueron evidentes (Intervalos QTc de al menos 500 mseg.) incluso en los ensayos aleatorios (Lewis et al, 2004). Dosis de 12-24 mg./día (no requieren ajuste en ancianos). N.P. = 0.16 mM/mLt.
contraindicaciones y precauciones:
Sertindole es un antipsicótico atípico que se piensa provoca una menor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales a dosis efectivas clínicamente que los medicamentos antipsicóticos típicos. En diciembre de 1998, Lundbeck Ltd., los fabricantes de sertindole, suspendieron voluntariamente la disponibilidad del medicamento debido a preocupaciones acerca de arritmia cardiaca y muerte cardiaca repentina asociada con su uso. Sertindole por lo tanto ha sido retirado del mercado, pendiente de discusión con la Autoridad Reguladora Europea (European Regulatory Authority) acerca de su seguridad cardiaca. interacciones medicamentosas:
Las dosis del Sertindole (por ser un sustrato para la CYP3A) deben ser incrementadas hasta en un 50% cuando se administra concomitantemente con anticonvulsivantes (IC50 = 200 mM) diferentes al Ácido Valproico, con Eritromicina, bloqueadores de los canales de calcio (IC50 = 200 mM), Ketoconazol o Itraconazol (IC50 = 2 mM). El cigarrillo, un inductor de la CYP1A2 disminuye los niveles plasmáticos en un 25% a pesar de que no se ha demostrado la utilización de esta vía para el metabolismo del Sertindole. La Paroxetina, la Fluoxetina y la Quinidina son potentes inhibidores de la CYP2D6 (IC50 = 1.25-2 mM), incrementado sus niveles plasmáticos en 2 a 3 veces. La Cimetidina aumenta los niveles plasmáticos en un 50% (Ereshefsky, 1996).
farmacocinética:
Quetiapina se absorbe bien y tiene un amplio metabolismo después de la administración oral. Los principales metabolitos en el plasma humano no tienen una actividad farmacológica importante. La administración con alimentos no afecta considerablemente la biodisponibilidad de quetiapina. La vida media de eliminación de quetiapina es de aproximadamente siete horas. Quetiapina se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en 83%. La farmacocinética de quetiapina es lineal y no difiere entre hombres y mujeres. La depuración media de quetiapina en personas de edad avanzada es aproximadamente 30 a 50% menor que la registrada en adultos de 18 a 65 años. La depuración plasmática media de quetiapina disminuyó en aproximadamente 25% en sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min/1.73 m2), pero los valores individuales se encuentran dentro de los límites normales. Quetiapina se metaboliza ampliamente por el hígado, ya que después de la administración de quetiapina marcada radiactivamente, el compuesto original representa menos del 5% de las sustancias relacionadas con el medicamento detectadas en la orina y las heces. Alrededor del 73% de la radiactividad se excreta en la orina y el 21% en las heces.
La depuración plasmática promedio de quetiapina está reducida en aproximadamente el 25% en los sujetos con insuficiencia hepática (cirrosis alcohólica estable). Debido a que quetiapina es metabolizada extensivamente por el hígado, se esperan niveles más altos en la población con insuficiencia hepática, y un ajuste en la dosificación puede ser requerida en estos pacientes (véase Dosis y vía de administración). Las investigaciones in vitro establecieron que la CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P-450 que interviene en el metabolismo de quetiapina. Se determinó que quetiapina y varios de sus metabolitos son inhibidores débiles de las actividades de las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo P-450 humano, pero únicamente con concentraciones por lo menos de 10 a 50 veces superiores a las alcanzadas con el rango de dosis efectivo de 300 a 450 mg al día en seres humanos.
Sobre la base de estos resultados in vitro, es poco probable que la administración concomitante de quetiapina con otros medicamentos produzca una inhibición clínicamente significativa del metabolismo del otro medicamento por las enzimas del citocromo P-450. Presenta la vida media más corta de todos los antipsicóticos (6.88 horas). Se transforma en unos 20 metabolitos (vía sulfoxidación y oxidación por CYP3A4), la mayoría inactivos ; el más importante es la 7-hidroxiquetiapina, el cual es activo.
farmacodinamia:
Presenta un significativo bloqueo a-adrenérgico y de receptores H1. Se une poco a otro tipo de receptores. Quetiapina no produce hipersensibilidad de los receptores D2 de dopamina después de la administración crónica. Quetiapina sólo produce una ligera catalepsia cuando se administran dosis eficaces para bloquear los receptores D2. Quetiapina es selectiva hacia el sistema límbico.
Después de la administración crónica, bloquea la despolarización de las neuronas mesolímbicas A10, más no la de las neuronas nigroestriatales A9 que contienen dopamina. Los estudios clínicos demostraron que quetiapina es eficaz cuando se administra dos veces al día, aunque la vida media farmacocinética de quetiapina es de aproximadamente siete horas. Esto fue confirmado por los resultados de un estudio basado en la tomografía con emisión de positrones (PET), en el cual se determinó que con quetiapina, la ocupación de los receptores 5-HT2 y D2 se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas.
indicaciones:
En esquizofrenia, la Quetiapina ha demostrado ser tan eficaz como el Haloperidol en el control de síntomas positivos. Sin embargo, dos estudios no pudieron demostrar una mayor eficacia de la Quetiapina comparada con la Clorpromazina y el haloperidol en el control de síntomas negativos y en otro estudio comparativo con placebo, la eficacia contra síntomas negativos fue inconsistente (incluso con dosis tan altas como 750 mg/día) (p < 0.1). Estudios adicionales sólo reportan mejorías marginalmente significativas en síntomas negativos cuando se compara con placebo. No ha sido evaluada en el tratamiento a largo plazo. Recientemente se aprobó el uso de quetiapina en manía aguda como monoterapia y en combinación con otros eutimizantes.
dosis:
Debe administrarse dos veces al día con o sin alimentos. Adultos: La dosis diaria total durante los primeros cuatro días de tratamiento es de 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4). A partir del día 4 en adelante la dosis debe titularse al rango de dosis efectiva de 300 a 450 mg al día. Sin embargo, puede ajustarse en función de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente entre 150 y 750 mg al día. Pacientes de edad avanzada: Al igual que otros antipsicóticos, debe usarse con precaución en las personas de edad avanzada, en particular al principio del periodo de administración. Con respecto a los pacientes jóvenes, puede ser necesario reducir la velocidad de ajuste de la dosis, así como la dosis terapéutica diaria, según la respuesta clínica y la tolerancia de cada paciente.
La depuración plasmática media de quetiapina disminuyó entre 30 y 50% en sujetos de edad avanzada con respecto a sujetos jóvenes. Niños y adolescentes: No se han evaluado la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia hepática: Quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado. Por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, sobre todo al principio del periodo de administración. Los pacientes con insuficiencia hepática deben iniciar con 25 mg/día. La dosis debe ser aumentada diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta alcanzar una dosis efectiva, según la respuesta clínica y la tolerancia de cada paciente.
precauciones y efectos adversos:
Enfermedades concomitantes: Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o enfermedades vasculares cerebrales conocidas u otros estados que predisponen a la hipotensión. Puede causar hipotensión ortostática, sobre todo durante el periodo inicial de ajuste de la dosis. Crisis epilépticas: En los estudios clínicos controlados no se encontró una diferencia en la incidencia de crisis epilépticas entre quetiapina y placebo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes epilépticos. Discinesia tardía: En los estudios clínicos controlados la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue diferente de aquella registrada con placebo, dentro de la gama de dosis terapéuticas recomendadas.
Síndrome maligno neuroléptico: El tratamiento antipsicótico se ha asociado con el síndrome maligno neuroléptico. Sus manifestaciones clínicas abarcan hipertermia, alteración del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad autónoma y aumento de las concentraciones de fosfocinasa de creatina. Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: En vista de sus efectos fundamentales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con las actividades que exigen un estado de alerta. Por lo tanto, debe recomendarse a los pacientes que eviten conducir y operar máquinas hasta que se determine su sensibilidad individual al medicamento. Embarazo: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de quetiapina durante el embarazo humano. Lactancia: Se desconoce el grado de excreción de quetiapina en la leche humana. Por lo tanto, debe recomendarse a las mujeres que abandonen la lactancia durante el tratamiento.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El tratamiento puede provocar astenia leve, boca seca, rinitis, dispepsia o estreñimiento. También puede presentarse somnolencia, generalmente durante las primeras dos semanas de tratamiento, la cual suele resolverse sin que sea necesario interrumpir la administración de quetiapina. En casos muy raros se ha informado de hipersensibilidad, incluido angioedema. Al igual que otros antipsicóticos, puede conducir a un aumento de peso limitado e hiperglicemia. Como otros antipsicóticos que bloquean los receptores adrenérgicos a1, puede causar hipotensión ortostática, asociada con mareo, taquicardia, y en algunos pacientes con síncope en particular durante el periodo inicial de ajuste de la dosis. Se han comunicado algunos casos de crisis epilépticas en pacientes tratados con quetiapina, aunque en los estudios clínicos controlados, su frecuencia no fue superior a la observada en pacientes tratados con placebo. Se han reportado casos raros de priapismo.
interacciones medicamentosas:
En vista de los efectos básicos de quetiapina sobre el sistema nervioso central, debe tenerse precaución al combinarlo con medicamentos de acción central y con alcohol. Cuando se administró quetiapina en forma concomitante con litio, no se modificó la farmacocinética de este último. La farmacocinética de quetiapina no fue alterada significativamente después de la administración concomitante con antipsicóticos, risperidona o haloperidol; sin embargo, la administración concomitante con tioridazina ocasiona un incremento en la eliminación de quetiapina.
Quetiapina no dio lugar a una inducción de los sistemas de enzimas hepáticas que intervienen en el metabolismo de antipirina. Sin embargo, en un estudio de dosis múltiple para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (inductor de la enzima hepática), mostró que la administración concomitante incrementa significativamente la eliminación de la quetiapina. Este incremento en la depuración reduce la exposición sistémica (medida con ABC) a un porcentaje del 13% de la exposición durante la administración de la quetiapina sola; aunque efectos mayores se vieron en algunos pacientes. Debe tomarse en cuenta que la dosis máxima recomendada diaria de quetiapina es de 750 mg y tratamientos continuos a dosis mayores sólo pueden ser considerados de acuerdo a la evaluación del riesgo-beneficio en cada paciente y al potencial riesgo de cataratas observadas en estudios con animales en dosis equivalentes a 800 mg/día en humanos.
La coadministración de quetiapina con otro inductor de la enzima microsómica (fenitoína) también causó aumento en la depuración de creatinina. En pacientes que reciben en forma concomitante quetiapina y fenitoína u otros inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina), puede ser necesario aumentar las dosis de quetiapina para mantener el control de los síntomas psicóticos. Puede ser necesario disminuir la dosis de quetiapina si se suspende la administración de fenitoína o carbamazepina u otro inductor de las enzimas hepáticas y se reemplaza por un medicamento no inductor (por ejemplo, valproato sódico). La CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P-450 que interviene en el metabolismo de quetiapina. La farmacocinética de quetiapina no se modificó después de la administración concomitante con cimetidina, un inhibidor conocido de las enzimas del P-450. Sin embargo se ha descrito una prolongación significativa del QTc con la administración concomitante de inhibidores de la CYP3A4. Se recomienda disminuir la dosis durante la administración concomitante con medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 (como antimicóticos, azoles y antibióticos macrólidos).
La farmacocinética de quetiapina no fue alterada significativamente después de la coadministración con los antidepresivos imipramina (inhibidor conocido de la CYP2D6) o fluoxetina (inhibidor conocido de CYP3A4 y CYP2D6). En un estudio de dosis múltiple en voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética de quetiapina al ser administrada antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la coadministración resultó con un aumento en la Cmáx media y el ABC de quetiapina del 235 y 522%, respectivamente, con una disminución correspondiente en la depuración oral media del 84%. La vida media promedio de quetiapina se aumenta de 2.6 a 6.8 horas, pero el Tmáx promedio no tuvo cambio. Debe tenerse consideraciones especiales en pacientes ancianos y debilitados; ya que los primeros como en el caso de los pacientes con insuficiencia hepática el metabolismo estará reducido en 30-50% y en el caso de los pacientes debilitados hay una tendencia a tener más medicamento libre activo a nivel plasmático, por lo cual en cualquiera de estos casos será necesario iniciar el ajuste de dosis con 25 mg/día e ir aumentando de la misma forma paulatinamente. De tal manera que al alcanzar la dosis terapéutica, ésta seguramente será más baja que la usual en esta clase de pacientes. Ante todo se deberá considerar el riesgo-beneficio de manera individual en todos los pacientes.
farmacocinética y farmacodinamia:
Ziprasidona tiene una elevada afinidad con los receptores de dopamina tipo 2 (D2) y una afinidad sustancialmente mayor para los receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). Ziprasidona también interactúa con los receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D y 5HT1A, con los cuales sus afinidades son iguales o mayores que para los receptores D2. Ziprasidona tiene afinidad moderada con los acarreadores de serotonina neuronal y de norepinefrina. Ziprasidona demuestra moderada afinidad para los receptores de histamina H(1) y alfa(1). Ziprasidona tiene afinidad insignificante para los receptores muscarínicos M(1). Mediante tomografía por emisión de positrones (TEP) se demostró que el bloqueo de los receptores, a las 12 horas de administrar dosis únicas de 40 mg, fue mayor de 80% para los receptores de serotonina tipo 5HT2A y mayor de 50% para los receptores tipo D2. Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral de dosis repetidas de ziprasidona con alimentos, se observaron típicamente concentraciones máximas 6 a 8 horas después de administrar el medicamento. Ziprasidona exhibe cinética lineal en el rango de dosis terapéuticas de 40-80 mg, dos veces al día, en pacientes que han consumido alimentos.
Con ingesta de alimentos, la biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg es del 60%. La absorción de la ziprasidona disminuye aproximadamente 50% cuando se administra en ayunas. La administración del medicamento 2 veces al día permite que se obtenga el estado de equilibrio a los 3 días. La exposición sistémica en estado de equilibrio se relaciona con la dosis. En estado de equilibrio, la vida media de eliminación terminal de ziprasidona es de aproximadamente 6.6 horas, después de su administración oral. El aclaramiento sistémico promedio de ziprasidona administrada por vía intravenosa es de 7.5 ml/min/kg y el volumen de distribución es de aproximadamente 1.5 l/kg. Ziprasidona se une ampliamente (> 99%) con las proteínas plasmáticas y esta unión parece ser que es independiente de la concentración del fármaco. Ziprasidona tiene un extenso metabolismo después de su administración oral, con sólo una pequeña cantidad excretada en la orina (< 1%) o en las heces (< 4%) como fármaco sin cambios. Ziprasidona es aclarada principalmente por 3 vías metabólicas con la formación de 4 principales metabolitos circulantes, sulfóxido de benzisotiazol piperazina (SBP), sulfona de SBP, sulfóxido de ziprasidona y S-metil-dihidroziprasidona. Aproximadamente, 20% de la dosis es excretada en la orina, y aproximadamente 66% en las heces. La ziprasidona sin cambios representa aproximadamente 44% del material relacionado con el fármaco, presente en el suero. Estudios in vitro indican que CYP3A4 constituye el principal metabolismo oxidativo de ziprasidona.
Cuando se estudiaron in vitro la ziprasidona, S-metil-dihidroziprasidona y sulfóxido de ziprasidona, compartieron propiedades que permiten predecir su efecto sobre la prolongación del QTc. S-metil-dihidroziprasidona es eliminada principalmente por excreción fecal y su metabolismo es catalizado por CYP3A4. Sulfóxido es eliminado principalmente mediante extracción renal y por un metabolismo secundario catalizado por CYP3A4. En un estudio de fase I, el inhibidor de CYP3A4, ketoconazol (400 mg/día) elevó las concentraciones séricas de ziprasidona aproximadamente < 40%. En el Tmáx esperado de ziprasidona, la concentración sérica de S-metil-dihidroziprasidona, se elevó aproximadamente 55% durante el tratamiento con ketoconazol. No se observaron prolongaciones adicionales del QTc. No se observaron diferencias clínicas significativas en la farmacocinética de ziprasidona después de su administración oral en sujetos jóvenes o ancianos, de sexo masculino o femenino.
La evaluación farmacocinética de las concentraciones séricas de ziprasidona en pacientes a los que se les administró el medicamento por vía oral no revelaron ninguna diferencia farmacocinética significativa entre fumadores y no fumadores. No se han observado marcadas diferencias farmacocinéticas con ziprasidona oral en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa comparativamente con sujetos con funcionamiento renal normal. Se desconoce si se elevan las concentraciones séricas en estos pacientes. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B), las concentraciones séricas de ziprasidona después de su administración por vía oral fueron 30% mayores y la vida media de eliminación terminal fue alrededor de 2 horas más prolongada que en sujetos normales.
La biodisponibilidad de ziprasidona administrada por vía intramuscular es de 100%. Después de la administración intramuscular de dosis únicas, las concentraciones plasmáticas pico se presentan típicamente a los 30 minutos posteriores a la dosis y la vida media promedio (t½) es de aproximadamente 3 horas. La exposición al fármaco se incrementa de modo relacionado a la dosis y después de 3 días de administración intramuscular, se observa poca acumulación. La depuración sistémica promedio de ziprasidona administrada por vía intravenosa es de 7.5 ml/min/kg y el volumen de distribución es de aproximadamente 1.5 l/kg. Ziprasidona se une ampliamente (> 99%), con las proteínas plasmáticas y esta unión parece ser que es independiente de la concentración del fármaco.
indicaciones:
Ziprasidona está indicada para el manejo de la esquizofrenia y de otros trastornos psicóticos, así como para el mantenimiento de la mejoría clínica y la prevención de recidivas durante el tratamiento de continuidad. La eficacia de ziprasidona para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia se demostró en estudios controlados con medicamento activo y con placebo –4 y 6 semanas– en pacientes hospitalizados que experimentaron exacerbación de la enfermedad. En pacientes a los que les administraron 60 y 80 mg de ziprasidona dos veces al día, se demostraron mejorías clínicamente significativas (p < 0.05) en el contro de la sintomatología depresiva de pacientes con esquizofrenia. La presentación I.M. está aprobada en el control agudo de los estados de agitación en pacientes psicóticos. Se observó reducción del estado de agitación relacionado con la dosis, con inicio de mejoría significativa en fases tan tempranas como 15 minutos después de la aplicación intramuscular.
dosis:
Uso en adultos: La dosis recomendada es de 40 mg dos veces al día, para tomarse con los alimentos. La dosis diaria puede subsecuentemente ajustarse en base al estado clínico individual, hasta un máximo de 80 mg dos veces al día. Si está indicado, la dosis máxima recomendada puede obtenerse tan tempranamente como al 3er. día de tratamiento. Uso en niños: No se han establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años. Uso en ancianos: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en pacientes ancianos (mayores de 65 años). Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en pacientes con disminución de la función renal. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, debe considerarse la administración de dosis menores. No se tiene experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo que la ziprasidona debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (véase Farmacocinética y farmacodinamias, Propiedades farmacocinéticas). Uso en pacientes fumadores: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en pacientes fumadores.
En cuanto a la presentación I.M., la dosis recomendada es de 10-20 mg por razón necesaria hasta una dosis máxima de 40 mg por día. Las dosis de 10 mg pueden administrarse cada 2 horas; las dosis de 20 mg pueden administrarse cada 4 horas hasta un máximo de 40 mg/día. La administracion intramuscular de ziprasidona por más de 3 días consecutivos, no se ha estudiado, así como tampoco la transición de ziprasidona I.M. a la vía oral.
precauciones:
Intervalo QT: En virtud de la posible prolongación del intervalo QT relacionado con la ziprasidona al igual que con otros antipsicóticos, se sugiere evaluar antes de su administración otras alternativas de tratamiento. Ziprasidona ocasiona una prolongación leve a moderada del intervalo QT. En estudios clínicos antes de su comercialización, en las bases de datos para la formulación oral la frecuencia de prolongación del intervalo QTc mayor a 500 mseg fue de 2 en 3,095 (0.06%) pacientes tratados con ziprasidona y de 1 en 440 (0.23%) pacientes que recibieron placebo.
Algunos fármacos, incluyendo a los antiarrítmicos de clases I y III, que prolongan el intervalo QT más de 500 mseg, se han asociado con Torsades de pointes, una arritmia que pone en peligro la vida. La bradicardia, desequilibrio hidroelectrolítico, o la administración concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QT puede incrementar el riesgo de presentación de esta arritmia. Por lo tanto, se debe emplear ziprasidona con precaución en pacientes con estos factores de riesgo. Si se observan o se tienen informes de síntomas cardiacos sugestivos de arritmias, procede llevar a cabo una evaluación diagnóstica cardiaca.
Si el intervalo QTc es mayor de 500 mseg, se recomienda interrumpir el tratamiento. Síndrome neuroléptico maligno (SNM): En estudios clínicos antes de su comercialización, no se reportaron casos de SNM en pacientes a los que se les administró ziprasidona. El SNM, complejo potencialmente fatal, se ha reportado en asociación con el uso de medicamentos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas de SNM comprenden hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Algunos síntomas adicionales pueden incluir elevación de la creatinina fosfocinasa, mioglobulinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si el paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o tiene fiebre elevada inexplicable, sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, debe interrumpirse la administración de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo la ziprasidona. Discinesia tardía:
Como ocurre con otros medicamentos antisicóticos, existe el potencial de que ziprasidona, después de un tratamiento prolongado, ocasione discinesia tardía y otros síndromes extrapiramidales tardíos. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse una disminución de la dosis del medicamento o su retiro. Convulsiones: Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda precaución al tratar a pacientes con antecedentes de convulsiones. Fármacos que actúan sobre SNC/alcohol: Debido a los efectos primarios de la ziprasidona sobre el SNC, se debe tener precaución con su uso en combinación con otros fármacos que actúan sobre el SNC, incluyendo alcohol y medicamentos que actúan sobre los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico. Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos de motor o utilizar maquinaria: Al igual que otros medicamentos psicoactivos, ziprasidona puede ocasionar somnolencia. Se debe advertir al paciente para que ponga especial cuidado al operar maquinaria peligrosa, inclusive automóviles, hasta que éstos tengan la certeza razonable de que la ziprasidona no los afecta adversamente. Embarazo: No se han conducido estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, a las mujeres en edad fértil que se les prescriba ziprasidona, se les debe aconsejar el uso de algún método adecuado para el control de la fertilidad.
Debido a que la experiencia en humanos es limitada, no se recomienda la administración de ziprasidona durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre sea mayor que el riesgo potencial para el feto. Lactancia: No se sabe si ziprasidona se excreta en la leche materna. Se debe aconsejar a las pacientes que eviten la lactancia, si se encuentran bajo tratamiento con ziprasidona.
eventos adversos e interacciones medicamentosas:
Generalmente, ziprasidona es bien tolerada. En estudios a corto plazo controlados con placebo, la frecuencia de eventos adversos asociados con el uso de ziprasidona (ocurrieron con una frecuencia > 3% y fueron mayores que con placebo) se menciona a continuación: Astenia. Síndrome extrapiramidal (parkinsonismo). Náuseas. Somnolencia. Trastornos respiratorios (inclusive síndrome tipo gripal). La frecuencia de convulsiones fue rara, ocurrió en menos del 1% de los pacientes tratados con ziprasidona. En estudios clínicos doble ciego, controlados con medicamento activo, la escala de trastornos del movimiento, medición compuesta de síntomas extrapiramidales fue estadísticamente significativa (p < 0.05) y favorable para ziprasidona en comparación con haloperidol y risperidona. Se observaron cambios comparables en las escalas de Simpson Agnus y en la de acatisia de Barnes en pacientes que recibieron ziprasidona y en los que tomaron placebo.
Además, la frecuencia reportada de acatisia y el uso de medicamentos anticolinérgicos fue mayor en los pacientes a los que se les administró haloperidol y risperidona comparativamente con aquellos con ziprasidona. La frecuencia de ganancia de peso corporal en corto plazo, a las 4 y 6 semanas, se incluyó como evento adverso, con dosis fija de ziprasidona en estudios controlados con placebo; fue menor e idéntica en pacientes a los que se les administró ziprasidona o placebo (en ambos casos 0.4%). Hubo un leve incremento en el promedio del peso corporal en pacientes que fueron tratados con ziprasidona (0.5 kg), pero no en los pacientes con placebo. En un estudio con duración de 1 año, controlado con placebo, se observó disminución promedio de 1 a 3 kg de peso en los pacientes a los que se les administró placebo. Hubo elevaciones transitorias de prolactina con la administración crónica de ziprasidona. En un estudio con duración de 52 semanas, controlado con placebo, la frecuencia de abandono del tratamiento debido a eventos adversos fue similar en pacientes tratados con ziprasidona y en pacientes con placebo.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Efectos de ziprasidona sobre otros medicamentos: usando microsomas de hígado de humanos se demostró que ziprasidona no tuvo efectos inhibitorios sobre CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19. La concentración de ziprasidona necesaria para inhibir CYP2D6 Y CYP3A4 in vitro, es al menos 1,000 veces mayor que las concentraciones libres que pueden esperarse in vivo. No es probable que ziprasidona ocasione interacciones clínicas de importancia que puedan ser mediadas por estas enzimas. Dextrometorfano: En consistencia con los resultados in vitro, un estudio en voluntarios sanos demostró que ziprasidona no altera el metabolismo de dextrometorfano mediado por CYP2D6 para la formación de su principal metabolito, dextrorfano. Contraceptivos orales: La administración de ziprasidona no resulta en cambios significativos en la farmacocinética de los estrógenos (etinilestradiol, sustrato de CYP3A4) o compuestos que contienen progesterona. Litio: La administración simultánea de ziprasidona no tiene efectos sobre la farmacocinética de litio.
Unión a las proteínas: Ziprasidona se une extensamente a las proteínas plasmáticas. La unión in vitro de ziprasidona con las proteínas del plasma, no se afectó por warfarina o propranolol, 2 medicamentos con fuerte unión a las proteínas, así como tampoco ziprasidona alteró la unión de estos medicamentos en el plasma de humanos. De esta forma, el potencial de interacciones medicamentosas con ziprasidona, debido a competencia, es poco probable. Efectos de otros medicamentos sobre la ziprasidona: Ziprasidona es metabolizada por la aldehído oxidasa y en un grado menor por CYP3A4. No se sabe de la existencia de inhibidores o inductores clínicamente importantes de la aldehído oxidasa. Ketoconazol (400 mg/día), potente inhibidor de CYP3A4, produjo un incremento de aproximadamente 35% en la exposición a ziprasidona (ABC y Cmáx). Carbamazepina en dosis de 200 mg dos veces al día, inductor de CYP3A4, produjo disminución de 36% en la exposición a ziprasidona. Estos cambios, producidos por ketoconazol o carbamazepina, es poco probable que tengan importancia clínica. Cimetidina, inhibidor inespecífico de CYP, no afectó significativamente la farmacocinética de ziprasidona. Antiácidos: Dosis repetidas de antiácidos conteniendo aluminio -y magnesio- no afectaron la farmacocinética de la ziprasidona. Benzotropina, propranolol, lorazepam: La evaluación farmacocinética de las concentraciones séricas de ziprasidona de pacientes en estudios clínicos, no reveló evidencias de interacciones clínicamente significativas con benzotropina, propranolol o lorazepam.
farmacocinética:
La actividad de aripiprazol se debe principalmente al compuesto madre, aripiprazol. La vida media de eliminación de aripiprazol es alrededor de 75 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan 14 días después de administrar la primera dosis. La acumulación de aripiprazol es predecible con dosis múltiples. En estado de equilibrio la farmacocinética de aripiprazol es proporcional a la dosis. No hay variación diurna de la disposición de aripiprazol y de su metabolito activo, el OPC-14857. Este metabolito predominante en el plasma humano, el OPC-14857, tiene una afinidad similar por los receptores D2 que el compuesto madre.Aripiprazol se absorbe bien después de la administración oral, y las concentraciones máximas en plasma ocurren de 3 a 5 horas después de dar la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación de la tableta oral es de 87%.
La biodisponibilidad de aripiprazol no se afecta con la administración de alimentos. Aripiprazol se distribuye ampliamente, el volumen de distribución promedio es de 4.9 l/kg. En concentraciones terapéuticas, aripiprazol se une a las proteínas del suero en más del 99%, principalmente a la albúmina. Aripiprazol no alteró la farmacocinética ni la farmacodinamia de la warfarina unida firmemente a la proteína, lo que indica que no ocurrió desplazamiento de la warfarina, desde las proteínas. Aripiprazol sufre un mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se metaboliza extensamente en el hígado mediante múltiples vías de biotransformación y experimenta mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se metaboliza principalmente mediante tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación. De acuerdo con estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son las responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación de aripiprazol y la N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol es la mitad predominante del fármaco en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el metabolito activo OPC-14857 representa alrededor de 39% del área bajo la curva de aripiprazol en el plasma.
Después de una sola dosis oral de aripiprazol marcado con [C14], aproximadamente, 27% y 60% de la radiactividad administrada se recupero en la orina y en las heces, respectivamente. Menos del 1% del aripiprazol, fue excretado sin cambios en la orina y aproximadamente 18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en las heces. La depuración total de aripiprazol del cuerpo es de 0.7 ml/min/kg, la cual se lleva a cabo principalmente en el hígado. Poblaciones especiales: Por lo general, no se requiere ajustar la dosificación a causa de la edad del paciente, el género, la raza, el antecedente de tabaquismo o del estado de la función hepática o renal. Ancianos: No hubo diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre los sujetos ancianos sanos y los sujetos adultos más jóvenes, no hubo ningún efecto detectable de la edad en un análisis farmacocinético de la población de pacientes esquizofrénicos. Género: No hubo diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre los sujetos masculinos y femeninos sanos, y no hubo un efecto detectable del género en un análisis farmacocinético de la población de pacientes esquizofrénicos. Raza:
La evaluación farmacocinética de la población no ha revelado diferencias significativas relacionadas con la raza en la farmacocinética de aripiprazol. Tabaquismo: La evaluación farmacocinética de la población no ha revelado evidencia de un efecto clínicamente significativo del tabaquismo sobre la farmacocinética de aripiprazol. Daño renal: Las características de la farmacocinética del aripiprazol y del OPC-14857 son similares en los pacientes con enfermedad renal grave, comparados con los sujetos jóvenes sanos. Daño hepático: Un estudio de sujetos con diversos grados de cirrosis hepática (clase A, B y C de Child-Pugh) no reveló un efecto significativo del deterioro hepático sobre la farmacocinética de aripiprazol y de OPC-14857.
farmacodinamia:
Aripiprazol mostró una gran afinidad por los receptores D2 y D3 de la dopamina, 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5-HT2C y 5-HT7 de la serotonina, a1-adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada para los sitios de recaptación de serotonina y una afinidad muy baja por los receptores muscarínicos. Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. La interacción con otros receptores diferentes a la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.
indicaciones:
está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de esquizofrenia y para el mantenimiento de la mejoría clínica con una terapia continua y de los trastornos esquizoafectivos. También existen estudios de eficacia en manía aguda como monoterapia o en asociación a otros eutimizantes.
dosis:
La dosis inicial y de mantenimiento recomendada con aripiprazol es de 15 mg/día, administrada una vez al día sin tomar en consideración las comidas. En los estudios clínicos se ha establecido, que dosis de 15-30 mg al día, son efectivas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con daño renal, daño hepático (clase A, B y C de Child-Pugh). No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes menores de 18 años. No se requiere ajuste de dosis en sujetos > 65 años, aunque la experiencia en esta población es limitada. Se debe tomar en consideración la posibilidad de reducir la dosis diaria en pacientes que toman múltiples medicamentos concomitantes que inhiben las enzimas CYP3A4 y CYP2D6.
efectos adversos:
Los eventos que ocurrieron en 1% o más de los pacientes tratados con aripiprazol (dosis > 2 mg/día) y cuya incidencia en los pacientes tratados con aripiprazol fue mayor que en aquéllos tratados con placebo fueron: Cefalea, Astenia, Dolor en extremidades, Dolor, Infección, Fiebre, Edema periférico, Hipotensión ortostática, Taquicardia, Dispepsia, Náusea, Vómito, Constipación, Boca seca, Mialgia, Insomnio, Ansiedad, Aturdimiento, Somnolencia, Acatisia, temblor, Nerviosismo, Aumento de la salivación, Rinitis, Faringitis, Infección de vías respiratorias altas, Tos, Sinusitis, Exantema, Visión borrosa, Dismenorrea. Efectos indeseables que se conoce, se asocian a la terapia con antipsicóticos, también se han reportado en asociación con aripiprazol, incluyendo raros reportes de síndrome neuroléptico maligno, y la presencia inusual de discinesia tardía o convulsiones.
En los estudios controlados con placebo, la incidencia de eventos adversos relacionados a síntomas extrapiramidales (por ejemplo, eventos de distonía, parkinsonismo, acatisia y discinesia) en el grupo de aripiprazol fue comparable a la del grupo con placebo y sustancialmente menor a la incidencia en el grupo con haloperidol, en un estudio controlado con haloperidol que tuvo una duración de 52 semanas.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Teniendo en cuenta los efectos primordiales de aripiprazol sobre el SNC, debe tenerse precaución cuando se tome Abiligize* en combinación con otros fármacos que actúan a nivel central. Se debe evitar el consumo de alcohol concomitantemente. Debido a su antagonismo con los receptores a1-adrenérgicos, aripiprazol tiene el potencial de aumentar el efecto de ciertos fármacos antihipertensivos. No se reportó efecto alguno sobre la farmacocinética de aripiprazol cuando se administró junto con una comida rica en grasas. Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías que involucran las enzimas CYP2D6 y CYP3A4.
En los estudios clínicos con voluntarios sanos, inhibidores potentes de la CYP2D6 (quinidina) y de la CYP3A4 (ketoconazol), disminuyeron la depuración oral de aripiprazol en 52 y 38%, respectivamente. Se puede esperar que otros potentes inhibidores de las CYP2D6 y el CYP3A4, tengan el mismo efecto. Aunque no se han conducido estudios clínicos con múltiples drogas que inhiban la CYP2D6 y la CYP3A4, se debe tomar en consideración la posibilidad de reducir la dosis diaria, en pacientes específicos, que estén tomando múltiples medicamentos concomitantes que inhiban las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. Aripiprazol no se metaboliza por las enzimas CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 in vitro, sugiriendo que son improbables las interacciones con otros medicamentos u otros factores (como el tabaquismo) que inhiben o inducen estas enzimas. La coadministración de litio o valproato con aripiprazol a 30 mg una vez al día, no tiene efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de aripiprazol. En los estudios clínicos, aripiprazol a dosis de 10-30 mg/día, no tuvo efectos significativos sobre el metabolismo de sustratos del CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol, warfarina) y del CYP3A4 (dextrometorfano). Además, aripiprazol y su principal metabolito en humanos, el OPC-14857, no mostró potencial para alterar in vitro el metabolismo mediado por CYP1A2. Es improbable que aripiprazol cause interacciones medicamentosas importantes mediadas por estas enzimas.
contraindicaciones y precauciones:
está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de sus excipientes. Precauciones generales: Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en las condiciones clínicas del paciente puede tomar algunos días o semanas. Los pacientes deben monitorizarse estrechamente durante este periodo. Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psiquiátricas, por lo que la vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar al tratamiento farmacológico.
La prescripción de aripiprazol deberá hacerse por la menor cantidad de tabletas que permita un buen manejo del paciente, con el propósito de disminuir el riesgo de una sobredosis. Discinesia tardía: El riesgo de discinesia tardía se incrementa con la exposición a largo plazo en el tratamiento antipsicótico, si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos síntomas pueden sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento, después de la suspensión del tratamiento. Síndrome neuroléptico maligno: Se ha reportado un complejo de síntomas potencialmente fatales al cual se le ha denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM), que se asocia con la administración de los fármacos antipsicóticos, entre los cuales se incluye el aripiprazol.
Las manifestaciones clínicas del SNM son: hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Otros signos que también se pueden presentar son la elevación de la creatinina-fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o síntomas indicativos de SNM, o se presenta con fiebre inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, deben ser suspendidos. Convulsiones: Al igual que con otros fármacos antipsicóticos, aripiprazol se debe administrar con cautela en los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o en condiciones asociados a éstas. Hipotensión ortostática: Debido a su potencial antagonismo a los receptores a1-adrenérgicos, el aripiprazol puede asociarse con hipotensión ortostática. La incidencia de reacciones adversas asociadas con hipotensión ortostática en los estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo incluyó: hipotensión ortostática (placebo, 0.7%; aripiprazol, 1.8%); mareo o aturdimiento ortostático (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.7%); y síncope (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.6%). La hipotensión ortostática ocurrió en 1.3% (55/4199) de los pacientes tratados con aripiprazol durante los estudios clínicos previos a la comercialización. Aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la conducción), enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos).
Regulación de la temperatura corporal: Se ha atribuido a los agentes antipsicóticos la disrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura central. Se aconseja tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a los pacientes que experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, el ejercicio extenuante, la exposición al calor extremo, la ingestión de medicación concomitante con actividad anticolinérgica o alguna condición que pueda conducir a la deshidratación. Disfagia: Los trastornos de la motilidad del esófago y la aspiración han sido asociados al consumo de los fármacos antipsicóticos. El aripiprazol y otros fármacos antipsicóticos deben administrarse con precaución en los pacientes que tienen riesgo de neumonía por aspiración. Efecto sobre la capacidad de manejar o al operar maquinaria: Al igual que con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se maneje maquinaria riesgosa, incluyendo a los vehículos de motor, hasta que exista una certeza razonable de que aripiprazol no tiene ningún efecto sobre ésta. Embarazo:
No existen estudios bien controlados de aripiprazol en mujeres embarazadas. Se debe asesorar a los pacientes para que notifiquen a su médico si se embarazan o si intentan embarazarse durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a que la experiencia en humanos es limitada, se debe usar en el embarazo, sólo si el beneficio esperado justifica el potencial riesgo para el feto. Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de aripiprazol sobre el trabajo de parto y el parto. Lactancia: Aunque aripiprazol se excretó en la leche de las ratas durante la lactación, no se conoce si aripiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se recomienda que las mujeres que reciben aripiprazol no amamanten.
FUENTE: Tamayo JM. "Psicofarmacologia On-Line" http://psicofarmacologia.info/. Jorge M Tamayo, psiquiatra y farmacólogo clínico de la Universidad de Antioquia (Medellín, Colombia).
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