. Un cerebro humano adulto tiene más de 10^11 neuronas, sin embargo lo que determina su tamaño no es el número de neuronas (similar a las encontradas en el neonato tras la destrucción apoptótica del 90% de las neuronas fetales), sino el crecimiento de las mismas, el incremento en el número de axones y dendritas (hasta 10^14 sinápsis, 3 x 105 fibras de asociación por hemisferio y 2 x 108 fibras de asociación en cuerpo calloso), lo que le permite tener una masa cuatro veces más grande que la del cerebro neonatal (Shatz. Sci. Am. 1992; 267:35-41). Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que hasta un 30% a 50% de las conexiones sinápticas a nivel del lóbulo frontal desaparecen en la adolescencia, lo cual no compromete el tamaño definitivo del cerebro, alcanzado ya para esa época (Huttenlocher. Brain Res. 1979; 163:195-205). Todo el proceso de neurogénesis, incluyendo los cambios en el número de neuronas y sus conexiones, no está limitado a la determinación genética, ya que sólo cerca de un 10% de todos los genes humanos son específicos para el cerebro (Grove. Curr. Biol. 1992; 2:142-144). La maduración del sistema nervioso puede ser modificada y formada por la experiencia, lo que confiere cierto grado de adaptabilidad al entorno, librando a los genes de proveer una información muy onerosa que demandaría un material genético de mucho mayor tamaño y complejidad. La actividad neuronal es genéticamente conservativa (Shatz. Neuron. 1990; 5:745-756).
Las neuronas son generadas por precursores en la superficie inferior de la corteza (zona proliferativa) de donde se trasladan a la zona subventricular; posteriormente, las neuronas postmitóticas migran a través de la zona intermedia hacia las capas superiores de la corteza guiadas por las células gliales y utilizando moléculas de adhesión como la astrotactina (Rakic, 1988). Una vez ubicadas en sus sitios de localización definitivos, una estructura especializada llamada "cono de crecimiento" se forma ; ésta controla la inserción de nuevos elementos de membrana, libera enzimas proteolíticas para abrir nuevas vías a través de la matriz extracelular y extiende unos finos procesos denominados "filopodias" para guiar el crecimiento a su objetivo apropiado orientándose con factores neurotrópicos y gradientes de quimioafinidad (atractantes) liberados por las células objetivo, que dependen de la activación del AMPc y el influjo de Ca++ mediados por receptores tirosínkinasas (Gundersen & Barrett. Science. 1979; 206:1079-1080; Purves & Lichtman. Principles of neural development, 1985; Tessier-Lavigne et al. Nature. 1988; 336:775-778; Zheng et al. Nature. 1994; 368:140-144; Song et al. Nature. 1997; 388:275-279).
Tras la ubicación definitiva de las neuronas y el desarrollo de sus prolongaciones y contactos sinápticos con otras neuronas, se da un proceso de transformación celular que les permite hacerse cargo de funciones específicas, conforme avanza el desarrollo del sistema nervioso, las cuales se concentran en determinadas áreas cerebrales. En niños normales, por ejemplo, la emergencia de las habilidades cognitivas frontales coinciden con cambios marcados en la organización citoarquitectónica de la corteza prefrontal como la aparición del aspecto magnocelular de las neuronas piramidales de la capa III, la rápida sinaptogénesis y un patrón metabólico regional que se parece al del adulto a los 16 a 24 meses de edad (Chugani & Phelps. Science, 1986; 231:840-843). Adicionalmente se da un ajuste de los números celulares a los requerimientos de diferentes funciones. Esto se logra por medio de la muerte celular (apoptosis) a través de la unión del glutamato a receptores AMPA en fases agudas y a receptores NMDA en fases tardías, con el consecuente aumento intracelular de iones de Ca++ y la activación de proteasas intracelulares (excitotoxicidad) (Choi. Neuron. 1988; 1:623-634; Kater et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989; 568:252-261); en caso contrario numerosos trastornos del desarrollo resultarían debido a la formación deficiente o aberrante de neuronas como se aprecia en la corteza frontal de sujetos esquizofrénicos o autistas.
Estudios en el sistema visual de animales permiten la correlación entre función y estructura e identificar la vía desde los estímulos externos hasta la respuesta fisiológica. En el núcleo geniculado lateral, los axones de las células retinales son estrictamente segregados de tal manera que los axones de un ojo se intercalan con los del otro ojo hasta formar una serie de capas específicas. Posteriormente, los axones del núcleo geniculado lateral reproducen este patrón y terminan en columnas de dominancia ocular a nivel de la capa cortical 4. Para que los axones sigan este patrón se requiere de la corrección de muchos errores iniciales, de la remoción de "inputs" inapropiados generados por el crecimiento de axones en múltiples direcciones. Para esto, se aprovechan del hecho que sólo hasta etapas avanzadas de la vida la estructura y función de las neuronas son específicas, mientras en etapas tempranas todas las neuronas de la capa 4 están en capacidad de responder en forma similar a los estímulos. Ya en el cerebro maduro, las capas están perfectamente determinadas debido a la selección de los axones que establecen las sinápsis definitivas. Tal selección se dio a través de la competición con otros axones posiblemente. El tiempo de actividad de los potenciales de acción determinó cuáles axones se quedaban y cuales desaparecían (Miller et al. Science. 1989; 245:605-615).
La mielinización y la giración son otros conceptos básicos en el desarrollo cerebral. Los sistemas más "primitivos" son los primeros en mielinizarse (desarrollo filogenético), de tal manera que la mielinización se da primero en el sistema nervioso periférico, luego en la médula espinal y finalmente en cerebro. Al momento del nacimiento, los sistemas sensoriales están mielinizados, más no así los sistemas motores y las áreas parietales posteriores y frontales (funciones asociativas y de discriminación sensorial). A los 18 meses de edad, la sustancia gris y blanca adquiere el patrón maduro del adulto. La formación de giros cerebrales también es un reflejo del grado de madurez cerebral ; así, los neonatos exhiben una etapa 2 con giros primarios bien identificados y sólo alcanzan la etapa 4 del adulto, con giros terciarios, en el primer año de vida. Al igual que la mielinización, la giración madura en una dirección occipitorostral. Las regiones inferomediales del lóbulo temporal como el giro hipocampal, muestran una diferenciación temprana por ser áreas filogenéticamente más viejas con una estructura cortical diferente (Naidich. Int. Pediatr. 1990; 5:81-86).
PLASTICIDAD Y ESPECIALIZACIÓN CEREBRAL |
Pero el cerebro no culmina su proceso de desarrollo en los primeros años de la vida ; continúa con la capacidad de establecer asociaciones entre diversas áreas cerebrales, según los requerimientos del entorno (adaptación), y con la capacidad de modificar alguna de sus funciones en ésas áreas. Las funciones localizadas en regiones delimitadas del cerebro no son facultades complejas de la mente, son operaciones elementales. Las facultades más elaboradas son construidas de las interconexiones en serie y paralelas de varias regiones cerebrales. Así, el daño de una simple área no necesariamente lleva a la desaparición de una función mental específica, ya que las regiones no lesionadas pueden reorganizarse supliendo la función comprometida (Kandel. Essentials of neural science and behavior, 1995). La plasticidad neuronal puede ser definida como un cambio en el funcionamiento neuronal previo, producido por estímulos diversos como lesiones cerebrales, experiencias traumáticas, procesos psicoterapéuticos o administración de psicofármacos, entre otros. Eccles en 1974 realizó los primeros trabajos en plasticidad neuronal del SNC (médula espinal) y desde entonces se ha encontrado que la misma puede darse a varios niveles : morfológico (retracción de procesos gliales y rearreglos sinápticos), fisiológico (potenciación a largo plazo [long term potentiation - LTP], depresión a largo plazo [long term depression - LTD] y cambios en las zonas de representación cortical), molecular (up-regulation, down-regulation, desensibilización y sensibilización de receptores).
Sin embargo, este concepto de plasticidad no debe llevarnos a pensar un cerebro caótico, desorganizado, arbitrario o aleatorizado. En múltiples estudios biológicos, bioquímicos y anatomopatológicos, se ha podido comprobar la especialización de los hemisferios cerebrales en determinadas funciones, de tal manera que podemos incluso hablar de una dominancia hemisférica cerebral. Estudios con EEG, utilizando la disminución del patrón alfa como indicador de actividad cerebral, demuestran que el hemisferio izquierdo se especializa en procesos analíticos, secuenciales y verbales, mientras el derecho lo hace en los procesos visoespaciales y de síntesis (Fein & Callaway. Current Psychiatric Theraphy, 1993). La especialización no es sólo para los hemisferios cerebrales, sino también para los lóbulos que los componen, de tal manera que cualquier lesión en los mismos puede conducir a diferentes manifestaciones. Estudios de Davidson et al. sobre el papel de la corteza prefrontal en la función afectiva, muestran que la región anterior izquierda se especializa en el aproximamiento, mientras la región anterior derecha en la separación. Así, una anormalidad en la actividad frontotemporal izquierda está presente en pacientes psicóticos, mientras los sujetos deprimidos presentan una disminución en la activación de la región anterior izquierda (Fein & Callaway. Current Psychiatric Theraphy, 1993). La corteza puede ser dividida en cuatro lóbulos anatómicamente diferenciables : el lóbulo frontal está encargado de la planeación de acciones futuras y del control del movimiento, el lóbulo parietal de la sensación y la imagen corporal, el occipital de la visión y el temporal de la escucha, el aprendizaje, la memoria y la emoción (Geschwind. Sci. Am. 1979 ; 241 : 180-199). En algunas ocasiones, los límites aparentemente definidos de los lóbulos cerebrales no son tan claros, e incluso, pueden destacarse subdivisiones en ellos con funciones muy definidas y diferentes a las circundantes.
En un intento por definir los límites del sustrato anatómico de la psiquiatría, el concepto de "lóbulo límbico", para algunos más teórico que real, fue introducido por primera vez por Paul Broca y redefinido en 1937 por Jean Papez el cual lo denominó como el sustrato biológico de las emociones. Este incluía al giro parahipocámpico, el giro cingulado, el giro subcalloso y el hipocampo. Es curioso que en búsqueda del sustrato anatómico de las emociones, sólo incluyeron estructuras como el giro cingulado, al cual se le atribuyen funciones de aprendizaje y codificación activa del significado de los estímulos, y el hipocampo, una corteza de transición que recibe la información del medioambiente desde el neocortex y posiblemente participa en los niveles de alertización y en la memoria reciente Por esta razón, en 1952 Paul McLean revaluó el concepto al encontrar que otras estructuras circundantes se relacionaban estrechamente con las propuestas originalmente por Broca y que la gama de funciones iba más allá de la interpretación de estímulos medioambientales y de la memoria. Tal es el caso de la amígdala (con funciones de memoria y aprendizaje y control de respuestas de ataque, defensa, ingestión y reproducción), el núcleo accumbens, el septum (funciones cronobiológicas y control de la reactividad al medio, conductas de refuerzo), el hipotálamo, la habénula (interconecta estructuras telencefálicas y del tallo), parte del tálamo (núcleos anteriores, dorsomediales, intralaminares y de la línea media) y núcleos reticulares. Actualmente, el sistema límbico, exento ya del empeño de delimitación, es un constructo que incorpora varias estructuras cerebrales interconectadas por un sinnúmero de redes neuronales y que permite apreciar la complejidad del sistema nervioso central y la interrelación de sus áreas. El concepto moderno incorpora estructuras como la corteza orbitofrontal (procesos emocionales y ejecución apropiada de conductas), la corteza temporal (mediatiza las influencias corticales sobre el sistema límbico) y el subiculum (que da origen a las fibras que conforman el fórnix culminando en el hipotálamo), permitiendo así designarlo como un sistema cerebral encargado de la regulación de funciones cognitivas, afectivas, comportamentales, neuroendocrinas y vegetativas (Iskandar & Nashold, 1995).
Recientemente se ha propuesto la existencia de una arquitectura neural paralela caracterizada por cinco circuitos mayores y que permite la articulación de las diferentes funciones (afectivas y cognitivas o afectivas y extrapiramidales, p.ej.) : 1) motor (centrado en la corteza motora precentral), 2) oculomotor (corteza frontal y ocular suplementaria), 3) corteza prefrontal dorsolateral, 4) corteza orbitofrontal lateral y 5) sistema límbico (corteza orbitofrontal medial y cíngulo anterior). Los ganglios basales, además de cumplir un papel importante en la función extrapiramidal, se articulan con varios de éstos circuitos cumpliendo funciones asociativas y sensoriomotoras (complejo estriato-palidal dorsal) y límbicas (complejo estriato-palidal ventral que abarca el núcleo accumbens y el caudado ventral) (Alexander & Crutcher, 1990). Muchas funciones sensoriales, motoras o de otro tipo, dependen de varias vías neurales ("procesamiento en paralelo"). Cuando una región cerebral o una vía neural es lesionada, otras a menudo son capaces de compensar parcialmente la pérdida (Kandel, 1995).
ORGANIZACIÓN MODULAR DE LA CORTEZA |
La capacidad que el cerebro tiene de compensar las pérdidas funcionales por lesión de una de sus áreas especializadas radica específicamente en una división compleja de las funciones y en la jerarquización de las mismas. Desde el siglo XIX, el psiquiatra alemán Paul Emil Flechsig mostró que ciertas regiones del cerebro como la V1 (corteza visual) tienen una apariencia madura al nacimiento, mientras otras, incluyendo regiones periféricas a la V1 (áreas de asociación visual), continuaban en desarrollo a medida que iban adquiriendo experiencia. La teoría de Flechsig encontró soporte en la evidencia que lesiones en las áreas de asociación visual, a diferencia de las lesiones en el área V1 propiamente dicha, llevaban a una condición donde los sujetos veían pero no comprendían lo visto (Zeki, 1992). Se ha demostrado entonces, que una función cerebral no radica en su totalidad en una región cerebral específica y que se debe más bien a una integración de operaciones individuales de varias áreas contiguas. Un sistema reentrante podría unir y sincronizar las señales para dar una idea global del mundo externo (sea visual, auditivo, afectivo...) (Zeki & Shipp, 1988). Las observaciones iniciales de Ramón y Cajal indicaban que la corteza cerebral tenía una estructura laminar constituída por 6 capas. Aún hoy éstas se pueden apreciar y diferenciar con las técnicas de observación más avanzadas. Las láminas corticales ofrecen un grado de diferenciación progresivo a medida que nos acercamos a la superficie, observándose a nivel de la lámina I una función integradora global (principalmente a través de la corteza prefrontal donde se da una integración cognitivo-afectiva de la información proveniente del área 39-40, también llamada área de integración polimodal [visual, cenestésica, auditiva]). Sin embargo, además de la organización laminar de la corteza, es posible apreciar una organización modular, donde neuronas de las diferentes láminas, en un segmento específico de la corteza, establecen sinápsis "poderosas" para la transmisión de paquetes de información espacio-temporales, conformando una estructura cilíndrica virtual llamada módulo. Cuando un módulo se activa (activación simultánea de sus neuronas) se produce la inhibición de los módulos periféricos. Los módulos son regulados por interneuronas GABAérgicas a través de receptores GABA-A (Benes, 1988).
Concebir la corteza cerebral como un panal laminar formado por un gran conjunto de módulos (106 en total), y no sólo como una distribución generalizada de 6 capas, permite entender la interrelación de diferentes segmentos corticales para la puesta en marcha de una función específica. El sistema septo-hipocampal, por ejemplo, compara la información de los módulos perceptivos (área 39-40) con información de los módulos mnésicos de la corteza temporal. En caso de que la información no sea coincidente, se activan áreas de la corteza prefrontal que llevan a un incremento de la atención y de estrategias de exploración.
Las células nerviosas, que son las unidades funcionales más pequeñas del sistema nervioso, presentan formas muy variadas (cientos). Una característica común a todas ellas es la presentación de numerosas ramificaciones, dendritas y axones. A través de las primeras suele realizarse la conducción del impulso hacia el cuerpo neuronal, mientras que los axones se encargan, generalmente, de la transmisión del impulso desde el cuerpo neuronal a otras neuronas, aunque existen flujos retrógrados también. Los axones y las dendritas presentan características morfológicas distintas: las dendritas son muy ramificadas y sus ramas aparecen en la vecindad del cuerpo neuronal. Los axones son prolongaciones finas y largas, la mayoría de las veces únicas, que terminan en un telodendrión; ésta estructura establece comunicación con otras neuronas a partir del espacio sináptico. Es preciso sin embargo, aclarar que las dendritas pueden establecer conexiones sinápticas entre sí (conexiones dendrodendríticas), al igual que los cuerpos neuronales (conexiones somatosomáticas), formando circuitos neurales locales que comparten información por medio del flujo de iones o gases de una célula a otra sin requerir de la despolarización. Esto es particularmente útil en la modulación de la liberación de neurotransmisores.
Hay dos tipos principales de células cerebrales : las neuronas que procesan información y las glias (Bennett et al., 1991). Éstas últimas se subdividen en astrocitos (con funciones de barrera hematoencefálica, guía durante el desarrollo neuronal y andamiaje cerebral), oligodendrocitos (que producen la mielina en el SNC) y microglias (que actúan como macrófagos). Las neuronas, como otras células, poseen la capacidad de mantener su medio interno constante gracias a una diferencia entre las concentraciones intra y extracelulares de potasio (K+) y sodio (Na+). El K+ se encuentra en mayor cantidad en el interior y el Na+ en el exterior. El K+ se difunde a través de canales iónicos de la membrana celular en forma constante, incluso en reposo, de manera que para mantener una carga eléctrica constante (potencial de reposo) siempre debe estar en funcionamiento una proteína de membrana, la bomba Na+/K+ ATPasa, encargada de entrar los iones K+ que salen en reposo y de sacar los iones Na+ que entran durante la despolarización. En reposo, el interior del axón tiene una carga aproximada de -70 mV (milivoltios) en relación con el medio externo. Si la llegada de un impulso nervioso se presenta, los canales iónicos se abren y los iones de Na+ penetran en gran número en el interior del axón. Esto lleva a que la cara interna de la membrana se vuelva positiva. El potencial de acción así creado, se propaga a lo largo del axón y permite la liberación por exocitosis de los neurotransmisores almacenados en las vesículas postsinápticas, utilizando la mediación del Ca++. A diferencia de las neuronas motoras (sistema nervioso periférico - SNP), las neuronas del SNC funcionan en grupos, tanto que ninguna de ellas tiene una conexión específica con otra. Los grupos de neuronas convergen en una neurona postsináptica para generar varios potenciales postsinápticos (sumación espacial) que en caso de coincidir en el tiempo (sumación temporal), conducen a la despolarización de la neurona postsináptica.
El primer compuesto endógeno determinado con propiedades de neurotransmisión fue la acetilcolina. Posteriormente muchas aminas y aminoácidos se unieron a la lista, como la noradrenalina, adrenalina, serotonina, ácido glutámico, neuropéptidos, ácido g-aminobutírico y dopamina. En la actualidad el número sigue creciendo, conociéndose más de 50 moléculas con esta propiedad. Pero el efecto de los neurotransmisores como tal no es suficiente, en la mayoría de los casos, para que se produzca una reacción postsináptica (en la célula vecina), es necesario un mecanismo amplificador, el cual es producido por la unión de los neurotransmisores con sus receptores. La unión neurotransmisor-receptor requiere de una alta afinidad y especificidad estereoquímica; es saturable y reversible (Hille & Catterall, 1994). Los neurotransmisores liberados, luego de su breve interacción con los receptores, pueden seguir varios caminos: 1) Recaptación presináptica por un transportador dependiente de Na+ (descrito para dopamina, serotonina, noradrenalina, GABA, glicina, glutamato y colina) a nivel de la membrana presináptica, llamado bomba recaptadora (o mejor, bomba captadora). 2) Reincorporación, una vez han sido retomados por la neurona presináptica, a las vesículas presinápticas mediante mecanismos activos (transportador) o degradación por la MAO (monoaminoxidasa). 3) Metabolización por la COMT (catecol-o-metil-transferasa) de aquellos que permanecen en el espacio extracelular. 4) Captación por las células gliales, dotadas de COMT y MAO. 5) Difusión a través del líquido intersticial a los capilares, donde se produce su degradación a nivel de los eritrocitos (Dean et al., 1993).
Las bombas recaptadoras de monoaminas son proteínas transportadoras ubicadas en la membrana de los telodendriones y del soma neuronal. El transporte (captación) de las monoaminas se lleva a cabo sin necesidad de utilizar la hidrólisis del ATP, aprovechando el influjo de Na+ el cual es energéticamente favorable. El Cl- también es importante, pero mucho menos que el Na+. Posteriormente el K+ permite la reorientación de los sitios activos (cambio conformacional) para la captación de monoaminas que permiten un nuevo ciclo. La recaptación del neurotransmisor tiene tres consecuencias importantes : 1) los niveles del neurotransmisor en el espacio sináptico caen más rápidamente que por difusión simple, 2) los efectos del neurotransmisor liberado se limitan a cierta área del espacio sináptico (por acción dispar de las bombas recaptadoras a lo largo de la membrana presináptica) y 3) el neurotransmisor puede ser reciclado para una nueva liberación. Para la identificación del ligando los transportadores poseen un asa extracitoplasmática con múltiples sitios de glicosilación ligados a asparagina. La fosforilación de dominios de serina y treonina en asas intracitoplasmáticas por diferentes tirosíncinasas y proteíncinasas permite la regulación de la actividad del transportador por hormonas exógenas. Un incremento en el número de transportadores de noradrenalina y serotonina paralelo al incremento en la tasa de disparo y la liberación del neurotransmisor permite observar que el incremento neto en la actividad del transportador refleja un incremento en el recambio ('turnover') del neurotransmisor. El incremento en los niveles de Ca++ por la despolarización podría servir como señal intrínseca para mover los transportadores de sitios subcelulares a la membrana terminal. Los transportadores son además regulados por varias hormonas y péptidos : angiotensina II y III reducen el transporte de noradrenalina ; el péptido atrial natriurético aumenta la actividad del transportador de noradrenalina ; la insulina produce una rápida reducción en la captación de noradrenalina o en los niveles de RNAm del transportador a nivel del locus coeruleus Las bombas recaptadoras de monoaminas exhiben una homología cercana al 40% con otros transportadores (GAT [GABA] y glicina) (Barker & Blakely, 1995).
Con respecto a las monoaminoxidasas (MAO), enzimas ubicadas en el exterior de la membrana mitocondrial, es preciso diferenciar dos tipos, la MAO-A y la MAO-B. Ambas comparten el 70% de la secuencia genética, pero dependen de la transcripción de dos genes aislados localizados en el cromosoma X (Xp11.23) (Shih, 1991). La MAO-A metaboliza la noradrenalina y la serotonina y la MAO-B, la benzilamina y la b-feniletilamina. Ambas metabolizan la dopamina, la tiramina y la triptamina. La MAO actúa sobre el punto activo, destruyendo por oxidación el grupo amino de las aminas neurotransmisoras, sin alterar su estructura catecólica. Los metabolitos que se derivan de su acción no poseen actividad neurotransmisora. La MAO-A puede ser inhibida selectivamente por la Moclobemida, mientras la MAO-B por Selegilina. La COMT cerebral tiene una función opuesta a la tirosina-hidroxilasa e inactiva la noradrenalina y la dopamina convirtiéndolas en derivados 3-O-metilados. La actividad de la COMT puede variar en situaciones patológicas tales como la depresión, la toma de anticonceptivos orales y el segundo o tercer trimestre del embarazo. La acción de la COMT, a diferencia de la MAO, se realiza sólo a nivel del grupo OH en posición 3 del anillo catecol y no modifica el punto activo de la cadena etanolamina, de tal manera que el metabolito O-metilado mantiene alguna actividad neurotransmisora residual y puede ser recaptado junto con las otras aminas.
Una vez se produce el potencial postsináptico éste despolariza la parte inicial del axón adyacente al soma neuronal, el cual tiene el más bajo umbral para la activación. Cuando el umbral es alcanzado el potencial de acción, que responde al fenómeno de todo o nada es iniciado. Posteriormente la neurona es repolarizada y vuelve al potencial en reposo en un período de relativa refractariedad por el aumento del umbral de despolarización. Sin embargo, muchas neuronas tienen la capacidad de generar sus propios patrones de actividad incluso en la ausencia de estímulos presinápticos, disparándose a una tasa regular o en "paquetes de disparos" debido a la acción del sistema de segundos mensajeros. Ésta actividad endógena es conducida por canales iónicos especializados con su propio voltaje y temporalidad que modifican el umbral del segmento inicial del axón (Llinás, 1988 ; Tank et al., 1988). La respuesta genómica elevada que puede jugar un rol para convertir un estímulo breve a cambios a largo plazo en la actividad neuronal, es debida a la a la fosforilación del CREB, un factor de transcripción neuronal, y a la consecuente expresión de genes de respuesta temprana como el c-fos (Morgan et al., 1987). Ver en la parte final de este capítulo para profundizar el concepto de los sistemas de transducción y transcripción de señales intraneuronales. Por otro lado, los receptores presinápticos o autoreceptores, propios de todos los sistemas de neurotransmisión (serotoninérgicos, colinérgicos, adrenérgicos...), regulan la acción del impulso nervioso e inhiben la síntesis y liberación de neurotransmisores (autocontrol) posiblemente a través de una alteración en el Ca++ intracelular disponible (Dean et al., 1993). Los receptores somatodendríticos, por su parte, disminuyen la tasa de disparo de las neuronas.
El SNC posee una "elasticidad sináptica" con la que se logra una homeostasis o nivel balanceado de la capacidad de activación de los receptores y de su número (densidad), por medio de cambios en la expresión genética tras la administración de un fármaco en forma continuada. Así, un bloqueo postsináptico por períodos prolongados o incluso ante exposiciones cortas, inducirá un fenómeno adaptativo que culmina con el aumento en la densidad de los receptores ("upregulation" - regulación al alta) y haciendo al sistema más sensible a la acción de los neurotransmisores, por acción de las fosfatasas que eliminan el fosfato que mantenía inhibido al receptor (sensibilización). Ante la situación opuesta, la estimulación constante del sistema, se produce una reducción en el número de receptores por la "internalización" del receptor a través de un fenómeno de endocitosis ("downregulation" - regulación a la baja) y una disminución en la sensibilidad de los mismos a los neurotransmisores al ser fosforilados en dominios de serina y treonina (4 en total) por las proteínkinasas (desensibilización). En este caso, el ligando se une al receptor pero sin activar la proteína G o la proteína Ras (descritas más adelante). La desensibilización puede ser heteróloga (cuando la proteín-cinasa A [PKA] fosforila todos los receptores unidos a proteína G, p.ej.) u homóloga (por una kinasa selectiva como la kinasa de unión al receptor b-adrenérgico [BARK], la cual lo fosforila cambiando su configuración. En este caso, adicionalmente, la b-arrestina se une al receptor fosforilado impidiendo su unión a la proteína G) (Yu et al., 1993 ; Richelson, 1996). El término taquifilaxis se utiliza en casos de desensibilización temprana y el término tolerancia en caso de una disminución más gradual en la respuesta a un fármaco. Refractariedad hace referencia a la pérdida de la eficacia terapéutica y la resistencia a la pérdida de eficacia de un fármaco antimicrobiano. Emplear el término resistencia para hacer referencia a la refractariedad hacia un psicofármaco es incorrecto.
. Son mediadores químicos de bajo peso molecular que se encuentran en todas las terminales nerviosas y se dividen en varios tipos con una función diferente cada uno y una localización específica; la dopamina y noradrenalina se encuentran en las sinápsis de tan sólo 1 a 2% de las neuronas cerebrales, la serotonina en un porcentaje menor y la acetilcolina en un 5 a 10%. Al menos 50 señales químicas diferentes, muchas de ellas polipéptidos, operan a nivel de las sinápsis. Sin embargo, para catalogar a una sustancia como neurotransmisor se requiere que cumpla algunos criterios (McGeer et al., 1987): 1) la presencia de enzimas necesarias para la síntesis; 2) almacenamiento en vesículas y posterior liberación; 3) estimulación de diferentes vías nerviosas por la unión de la molécula con un receptor (Wilcox & González, 1995).
El resto de la transmisión nerviosa es cubierto por diferentes aminoácidos los cuales se encuentran en mayor cantidad que las monoaminas y los péptidos; se dividen en aminoácidos excitatorios de estructura dicarboxílica como el ácido glutámico y aspártico, e inhibitorios de estructura monocarboxilada como el ácido g-aminobutírico [GABA] (25-40%) y la glicina (25-40%). La mayoría de los aminoácidos neurotransmisores ejercen su efecto a través de la unión con receptores ligados a canales iónicos con alteraciones cortas y rápidas en el potencial de membrana; otros sin embargo como el ácido glutámico y el GABA pueden hacerlo también a través de receptores ligados a proteína G (Javitt & Zukin, 1995). Otros neurotransmisores son los péptidos opiáceos como las encefalinas, las dinorfinas y las endorfinas que se ubican a nivel de la médula espinal sensitiva (inhibiendo la producción se sustancia P), en el sistema límbico, núcleo solitario del tallo cerebral, zona pretectal y colículo superior), neurotensina (con propiedades analgésicas no opiáceas), sustancia P (en el 20% de las células ganglionares radiculares dorsales de la sustancia gelatinosa considerándose el neurotransmisor del dolor), colecistocinina (asociada a la dopamina, por lo que su bloqueo podría mejorar los síntomas de la esquizofrenia), péptido intestinal vasoactivo [PIV] (de gran concentración en el cortex cerebral), bradicinina (sustancia productora del dolor más potente conocida) e histamina (que parece ubicarse en el hipotálamo regulando funciones emocionales) (Brownstein, 1994).
1. Vías: origen: mesencéfalo (área tegmental ventral y sustancia nigra).
proyección: Los receptores del sistema dopaminérgico se encuentran en regiones cerebrales que hacen posible el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal.
El sistema de clasificación tradicional reconoce cuatro grandes vías de proyección mencionadas abajo. Sin embargo, algunos autores piensan que el mismo no es apropiado y afirman que diferentes subsistemas dopaminérgicos son responsables de las inervaciones dopaminérgicas de áreas corticales y mesolímbicas bien definidas. Así, células de la sustancia nigra se proyectan no sólo al striatum, sino también a ciertos sitios corticales y mesolímbicos. Las neuronas del área tegmental ventral, por su parte, contribuyen a la inervación dopaminérgica estriatal (Roth & Elsworth, 1995). . sistema nigroestrial: Las neuronas A8 (formación reticular mesencefálica) y A9 (pars compacta de la sustancia nigra) establecen conexiones sinápticas con caudado, putamen, núcleo amigdaloide central. Existen dos vías nigroestriales: directas (D1, mediadas por taquicininas) que van al segmento interno del globus pallidus, y las indirectas (D2, mediadas por encefalinas), que van al segmento externo (Wilcox & González, 1995; Mansour, 1995).
sistema mesolímbico: Las neuronas A10 (mesencéfalo y área tegmental ventral) hacen conexiones sinápticas en núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, estría terminalis, septum lateral y regiones de la corteza cerebral frontal, entorrinal y cíngulo (Lindvall et al., 1974).
sistema mesocortical: Las proyecciones mesocorticales no procesan información por sí mismas, están involucradas en la cognición y modulación de los mecanismos de motivación y recompensa por medio de la disminución de señales débiles y la potenciación de señales fuertes (incremento del rango entre señal y ruido) (Spitzer, 1996).
sistema tuberoinfundibular: Permite la interrelación de estructuras encefálicas con el sistema endocrino a través de neuronas A12 que van del núcleo arcuato del hipotálamo a la cara externa de la eminencia media en los vasos portales hipotálamo-hipofisiarios. El sistema incertohipotalámico (diencéfalo) modula aspectos de la función hipotalámica a través de neuronas A11 (hipotálamo dorsal periventricular caudal), A13 (zona incerta del hipotálamo), A14 (hipotálamo periventricular rostral) y A15 (región periventricular del hipotálamo y núcleo hipotalámico supraóptico) (Mansour, 1995).
2. Síntesis:
El proceso de síntesis de la dopamina y las catecolaminas se realiza a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas dopaminérgicas por difusión facilitada; la hidroxilación de la tirosina, por la acción de la enzima tirosina-hidroxilasa (TH), lleva a la formación de L-dopa, que es a su vez descarboxilada a dopamina en las vesículas presinápticas (McGonigle & Molinoff, 1994). El exceso en el almacenamiento de dopamina inhibe la TH. El exceso de liberación sináptica de dopamina estimula la acción de la TH e incluso induce la producción de nuevas enzimas en el soma neuronal. Una característica de las neuronas dopaminérgicas es que ellas pueden liberar la dopamina no sólo de las terminales presinápticas, sino también de los cuerpos celulares y las dendritas (Geffen et al., 1976). .
3. Receptores:
Existen 5 categorías de receptores dopa conocidos: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de acción a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unión de la dopamina a sus receptores es rápida y corta (Jenner, 1995). Dopa 1 (D1): Asociados con el estímulo de la adenilciclasa sensible a dopamina (proteína Gs). Se ha detectado RNAm para receptores D1 en caudado-putamen, tubérculo olfatorio, núcleo accumbens, giro dentado ventral, núcleo supraquiasmático del hipotálamo, cerebelo, amígdala y capas V y VI del neocortex. Adicionalmente se han encontrado receptores D1 en áreas donde no detecta RNAm para los mismos, (globus pallidus, núcleo subtalámico y sustancia nigra [pars reticulata]) lo que sugiere un mecanismo transportador del receptor de sus células de origen a las áreas terminales (Mansour, 1995). Adicionalmente, los receptores D1 se encuentran en mayor densidad, en una distribución no homogénea, en las porciones dorsomedial y ventrolateral del caudado-putamen, en la porción rostral del núcleo accumbens y en las capas profundas (V y VI) del neocortex. Es bloqueado por compuestos tipo Butirofenonas y Difenibutilpiperidinas por su distribución similar a la de receptores D2, pero sin comportarse como autoreceptor. Se ha identificado una gran colocalización de receptores D1, D2 en el caudado-putamen y el núcleo accumbens (Surmeier et al., 1992). Los receptores D1 son responsables de mantener los D2 en un estado de desensibilización (Clarck & White, 1987). Este control parece estar perdido en psicosis. Esta interacción se ha utilizado para el diseño de fármacos para la enfermedad de Parkinson, ya que la L-dopa a bajas dosis estimula receptores D1 incrementando el efecto de agonistas D2 tipo Lisuride. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsicótico de agonistas D1 (Seeman & Van Tol, 1994). Existe la sospecha que hay otros receptores D1 (subtipos) y que podrían no usar la adenilciclasa en la misma forma o utilizar otro transductor.
Dopa 2 (D2): Inhiben la adenilciclasa sensible a dopamina (proteína Gi). Se han detectado niveles de RNAm del receptor D2 en caudado-putamen, tubérculo olfatorio, núcleo accumbens e hipófisis y en sustancia nigra y área tegmental ventral, sugiriendo su localización tanto en membrana postsináptica como presináptica (Nagy et al., 1978). También se encuentran a nivel del hipocampo, hipotálamo lateral y medial, núcleo interpeduncular y sustancia gris periacueductal. Los receptores D2 se distribuyen en una forma no homogénea en el caudado-putamen, con mayores niveles en la porción dorsolateral rostral (de allí su asociación con funciones motoras más que con funciones límbicas propias de la porción central de estos núcleos). Son bloqueados por la mayoría de antipsicóticos y en menor grado por dibenzodiacepinas. La Clozapina y Raclopride tiene 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que Haloperidol. Los autoreceptores hacen parte de esta subfamilia ejerciendo una retroalimentación negativa en la neurona presináptica por una alteración en la cinética de la TH o por disminución del umbral de despolarización (Wilcox & González, 1995). Existen cinco variantes para el receptor D2 (A, S, C, D2 corto y D2 largo) presentes hasta en un 4% de la población como consecuencia de múltiples intrones en el gen para el receptor D2. Sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas para la unión a agonistas o antagonistas (Seeman & Van Tol, 1994). Con la administración repetida de Haloperidol se produce un "up-regulation" de los receptores D2 en ratas, principalmente de la variante D2 corto (Arnauld et al., 1991).
Dopa 3 (D3): Localización casi selectiva en áreas límbicas como estría terminalis, islas de Calleja, núcleo accumbens, caudado-putamen ventral, hipotálamo (núcleo mamilar medial), lóbulos 9 y 10 del cerebelo, amígdala e hipocampo (su estimulación puede llevar a síntomas psicóticos). Estas áreas reciben proyecciones del área tegmental ventral y son parte del tracto dopaminérgico mesolímbico. Tienen una afinidad por la dopamina 10 a 100 veces mayor que los receptores D2 (Owens & Risch, 1995). Los fármacos que bloquean tales receptores (Quinpirole, p.ej.) podrían llevar a un efecto antipsicótico con menores efectos extrapiramidales que los antipsicóticos convencionales con un rango de unión D2/D3 bajo (Haloperidol tiene un rango de afinidad de 10 a 20, mientras la Clozapina de tan sólo 2 a 3.
Dopa 4 (D4): Exhibe una menor o igual afinidad por agonistas o antagonistas dopaminérgicos que el receptor D2. Se encuentra una gran densidad de estos receptores en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrénicos. Seeman et al. reportaron que en sujetos esquizofrénicos los receptores D4 se encuentran en una proporción 6 veces mayor a nivel del striatum que en los sujetos con enfermedad de Parkinson, lo que sugiere una menor posibilidad de provocar efectos extrapiramidales por los fármacos que actúan sobre ellos. La Clozapina interactúa con el receptor D4 en una proporción 10 veces mayor que con D2 (Seeman et al., 1993). La corteza frontal, el hipotálamo, el hipocampo, las islas de Calleja y el bulbo olfatorio son áreas en las que el RNAm de receptores D4 se encuentra en gran cantidad (Owens & Risch, 1995). Los receptores D4 también poseen muchas variantes en humanos (D4.2 a D4.10) cada una consistente en una o más repeticiones de 16 aminoácidos a nivel de la tercera asa citosólica (Van Tol et al., 1992). La Clozapina exhibe las mismas constantes de disociación para todas la formas de D4. Existe sin embargo una mutación en el receptor D4 en un 10% a 13% de africanos, caribeños y afroamericanos. Esta mutación resulta en un receptor menos sensible tanto a la dopamina como a la Clozapina. Una deleción de este receptor (de la secuencia Ala-Ser-Ala-Gly) ha sido asociada con una variante del trastorno de Tourette (Seeman et al., 1994 ; Mansour, 1995).
Dopa 5 (D5): Perfil de unión al neurotransmisor similar a receptores D1, pero con una afinidad 10 veces mayor por dopamina; también utiliza el sistema de segundo mensajero del AMPc y adenilciclasa. Se encuentra en altas concentraciones a nivel del hipocampo, giro dentado y el núcleo parafascicular del tálamo y bajas concentraciones en la corteza y el striatum de ratas (Owens & Risch, 1995). Han sido descritos pseudogenes para el receptor D5, pero no parecen ser funcionales. La localización de receptores D5 en el núcleo parafascicular sugiere un rol integrativo, ya que éste recibe proyecciones aferentes de la sustancia nigra y emite proyecciones (eferentes) al striatum.
4. Transportador:
Dos tipos de transportadores de dopamina han sido identificados (Amara, 1992): uno está localizado en las vesículas de almacenamiento y es importante en la captación de catecolaminas para su almacenamiento. El otro está localizado en la membrana presináptica y es responsable de la captación (recaptación) del neurotransmisor liberado al espacio sináptico. La noradrenalina es también un sustrato del transportador. Consiste en una proteína de membrana que la atraviesan 12 veces y funciona como contratransportador sin la necesidad de hidroxilar una molécula de ATP. El influjo del neurotransmisor está ligado al contratransporte de Na+ y Cl-. La cocaína se une a los transportadores de dopamina y noradrenalina inhibiendo la captación de las catecolaminas y aumentando sus niveles en el espacio sináptico (Ritz et al., 1987).
5. Acciones:
Humor exaltado, marcada activación comportamental, conducta agresiva y sexual, emésis, sueño de ondas lentas, funciones vegetativas y afectivas, coordinación de movimientos. Muchas de estas acciones dependen de la colocalización de las neuronas dopaminérgicas con las neuronas de otros neurotransmisores, o dependen de la presencia moduladora de receptores de otros neurotransmisores en el soma dopaminérgico. Las neuronas GABAérgicas se encuentran en el núcleo arcuato del hipotálamo y en las células periglomerulares del bulbo olfatorio, mientras las neuronas glutamaérgicas colocalizan con las dopaminérgicas en el cerebro medio. Los receptores nicotínicos, GABA-A, GluR1 (AMPA), 5-HT2C, NK1 (sustancia P), CCK-A y CCK-B, mu y kappa y receptores glucocorticoides se encuentran en gran cantidad en las células dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia nigra y en el área tegmental ventral (Deutch & Bean, 1995).
6. Patología:
Disminuye en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; aumenta en la enfermedad de Huntington y esquizofrenia (aumento de receptores D2 e incremento de HVA en LCR cuando están presentes los síntomas psicóticos positivos).
La dopamina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal. También participa en la exaltación del ánimo, en la activación comportamental, en la conducta agresiva y en la conducta sexual. Las neuronas dopaminérgicas tienen su soma (cuerpo) en varios núcleos ubicados en una porción del tallo cerebral llamada mesencéfalo. Estos núcleos se denominan área tegmental ventral y sustancia nigra. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como: 1) los ganglios basales (striatum) que tienen que ver con la modulación de los movimientos corporales y que se ve comprometido en la enfermedad de Parkinson (sistema nigroestriatal). 2) el sistema límbico relacionado con la expresión y experimentación de sentimientos y emociones (sistema mesolímbico). 3) la corteza cerebral, involucrada en el pensamiento y control de las emociones (sistema mesocortical) Adicionalmente, las vías dopaminérgicas hacen parte del sistema tuberoinfundibular que permite la interrelación de estructuras encefálicas con el sistema endocrino a través de neuronas que van desde el hipotálamo hasta la hipófisis. La dopamina es sintetizada a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas y convertida en L-dopa. La L-dopa, a su vez, es convertida a dopamina por la enzima dopadescarboxilasa en las vesículas presinápticas. La dopamina se une a varios tipos de receptores: D1-D5. Para tener en cuenta: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de acción a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unión de la dopamina a sus receptores es rápida y corta. Los receptores D1 son responsables de mantener a los receptores D2 en un estado de desensibilización. Este control parece estar perdido en los trastornos psicóticos. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsicótico de agonistas D1. Los receptores D2 se encuentran en gran cantidad a nivel del sistema límbico, los ganglios basales y la hipófisis. Son bloqueados por la mayoría de antipsicóticos clásicos como el Haloperidol, lo que explica los efecto adversos producidos por estos medicamentos: apatía, extrapiramidalismo y galactorrea, respectivamente. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina y la Olanzapina tienen 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que el Haloperidol. Los receptores D3 se localizan en forma casi selectiva en áreas límbicas. Los receptores D4 se han encontrado en gran cantidad en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrénicos. La Clozapina interactúa con el receptor D4 en una proporción 10 veces mayor que con el receptor D2. Los receptores D5 tienen un perfil de unión similar al de los receptores D1. |
1. Vías:
origen: locus coeruleus (en el dorso protuberancial), bulbo y protuberancia (núcleo motor del vago y tracto solitario) proyección: núcleo supraóptico y núcleos periventriculares del hipotálamo, tálamo, neocorteza, telencéfalo basal, formación reticular, cerebelo y médula espinal.
2. Síntesis:
La dopamina es transformada en noradrenalina por la enzima beta-hidroxilasa en el interior de las vesículas presinápticas.
3. Receptores:
beta1 y beta2: alta concentración en neuronas. Ligados a proteínas Gs.
alfa1B y alfa1D: Ligados a proteína Gp.
alfa1A: Ligado a proteína Gi/Go, incrementan los niveles de Ca++ intraneuronal
alfa2: Acoplados a proteínas Gi. Inhiben la liberación de NA en las terminales nerviosas.
4. Transportador:
El transportador de noradrenalina es una proteína de membrana con 12 dominios intramembranales que permite la recaptación presináptica de noradrenalina y de dopamina. Curiosamente, la dopamina es el mejor sustrato para este transportador. La [3H]Nisoxetina es un potente agente selectivo utilizado para marcar los sitios de transporte de la noradrenalina. Alta densidad de este compuesto se ha observado en regiones del cerebro de rata que contienen una alta densidad de somas o terminales noradrenérgicas como el locus coeruleus y los núcleos hipotalámicos. Estudios con anticuerpos para el transportador confirman su presencia en membranas axonales y dendríticas (cerca a los sitios de liberación y respuesta). Un locus genómico humano para el transportador de noradrenalina ha sido identificado en el cromosoma 16q12.2 (Barker & Blakely, 1995). Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de NA ingresa a las vesículas presinápticas para ser reutilizada, dejando sólo un 20% para ser desaminado por la MAO mitocondrial axoplásmica.
5. Acciones:
Participa en el sistema de control sueño-vigilia, humor exaltado, disminución de la conducta agresiva, incremento de la memoria y el aprendizaje (pico de acción = 3 p.m.). Una moderada activación del locus coeruleus (LC) se acompaña de un procesamiento óptimo de la información, mientras altas tasas de disparo pueden llevar a un pobre desempeño en circunstancias que requieren atención sostenida. Lesiones de las proyecciones ascendentes desde el LC permiten concluir que una baja actividad del LC puede promover la atención a lo contextual, mientras una actividad elevada puede facilitar la atención sostenida (Foote & Aston-Jones, 1995).
6. Patología:
Se han encontrado alteraciones en los niveles sinápticos y en las tasas de disparo de las células del LC en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, manía y depresión (se ha mencionado que las alteraciones endocrinas dependen del factor liberador de corticotropina [CRF] el cual puede causar permanente activación del LC llevando a una alteración en la respuesta a estímulos sensoriales breves). Por otro lado, el estrés agudo incrementa la tasa de disparo de las neuronas noradrenérgicas del LC, disminuye el contenido de noradrenalina (NA) en el cerebro e incrementa el nivel extracelular de NA. Tras una exposición crónica al estrés, los niveles de NA cerebral se incrementa debido a un cambio compensatorio consistente en un incremento en la síntesis de NA (más que en su liberación). Adicionalmente, el estrés incrementa la expresión de la tirosina hidroxilasa en los cuerpos celulares del LC. La NA también participa en la actividad modulatoria del dolor y la analgesia. La activación del LC se ha asociado a la antinocicepción por sus proyecciones a la médula espinal y los receptores alfa2. Todas las drogas (de abuso) afectan la descarga del LC, tal es el caso de la nicotina, la cocaína, los anfetamínicos (inicialmente depletando NA y luego inhibiendo la descarga a través de autoreceptores alfa2, si se administran dosis elevadas) (Valentino & Aston-Jones, 1995).
La noradrenalina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueño-vigilia, exaltación del ánimo, incremento de la memoria y el aprendizaje. Las neuronas noradrenérgicas tienen su soma (cuerpo) a nivel del locus coeruleus, un núcleo ubicado en una porción del tallo cerebral llamada protuberancia. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como la corteza, la región límbica, la formación reticular y la médula espinal. La noradrenalina es sintetizada a partir de la dopamina por la enzima beta-hidroxilasa, en el interior de las vesículas presinápticas. La noradrenalina se une a varios tipos subtipos de receptores alfa y beta. Los receptores beta 1 y beta 2 se encuentran en altas concentraciones a nivel de neuronas postsinápticas del sistema nervioso central (SNC); los receptores alfa1A incrementan los niveles de Ca++ intraneuronal y favorecen la liberación de neurotransmisores, mientras los receptores alfa2 se comportan como autoreceptores e inhiben la liberación de noradrenalina en las terminales nerviosas. La noradrenalina es recaptada por un transportador que se encuentra en la mayor parte de las terminales nerviosas del sistema noradrenérgico. Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de noradrenalina ingresa a las vesículas presinápticas para ser reutilizada, dejando sólo un 20% para ser destruido por la MAO ubicada en la neurona presináptica. |
1. Vías: origen: formación reticular del tallo cerebral proyección: hipotálamo, tálamo, vías ópticas, ganglios basales, hipocampo, corteza (sistema reticular activante). 2. Síntesis: Unión de Colina, recaptada por un transportador activo dependiente de Na+, más acetilCoA proveniente de la mitocondria por acción de la acetilcolina transferasa. 3. Receptores: Muscarínicos (disminuyen la formación de AMPc e incrementan el recambio de fosfatidilinositol bifosfato) y nicotínicos (GMPc) (cuya secuencia aminoacídica fue la primera en determinarse por Noda et al. en 1983). Los receptores nicotínicos pueden dividirse en subtipos de baja, alta y superalta afinidad. Cinco (5) receptores muscarínicos (m) han sido identificados en el cerebro humano (Levey, 1994): m1: Se ubican principalmente en elementos postsinápticos en varias regiones de la corteza cerebral (neuronas piramidales), del hipocampo y la amígdala (35-60%), en el striatum (35-40%) y en el tálamo y otras regiones de la base del cerebro en menor cantidad. Ligado al sistema intracelular fosfoinositol. m2: Son los receptores más ampliamente distribuidos y se ubican en terminales axónicas presinápticas en las regiones corticales (neuronas no piramidales) y el hipocampo, con altos niveles en la corteza occipital (15-35%), el striatum (15-20%) y el tálamo, entre otras. Por su localización y su relación con proteína Gi, participan en la regulación de la liberación de acetilcolina y otros neurotransmisores. m3 y m5: Se encuentran en poca cantidad (5-10% del total) en varias regiones cerebrales (el m3 a nivel de terminales presinápticas del striatum). m4: Se encuentran como el más abundante subtipo en el striatum (45%), asociados a la vía de salida "directa" y a sinápsis que reciben impulsos de aminoácidos excitatorios de la corteza y el tálamo; también se hallan en la corteza y el hipocampo (15-20%). 4. Acciones: Inducción del sueño REM, facilitación de la memoria, control neuromuscular del movimiento. La nicotina tiene diversos efectos psicofarmacológicos, como el incremento del umbral, sedación / relajación, funcionamiento cognitivo y supresión del apetito. Acciones en el hipocampo, la corteza cerebral y el tálamo pueden revelar efectos de mejoría en la memoria y la atención. Grupos celulares de neuronas colinérgicas (Ch1 - Ch4) son particularmente sensibles a los estímulos novedosos y a la relevancia motivacional de esos estímulos. El bloqueo muscarínico con escopolamina atenúa la respuesta cortical P-300 ante estímulos novedosos, mientras la lesión en animales del grupo celular Ch4 puede causar trastornos severos de la memoria (Mesulam, 1995). Además de disminuir el deterioro cognitivo, la nicotina puede tener acciones neuroprotectoras al prevenir la pérdida de neuronas dopaminérgicas presinápticas del sistema nigro-estriatal, lo cual podría deberse a la activación de factores transcripcionales como neurotropina (Arneric et al., 1995). 5. Patología: Disminución de receptores muscarínicos en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y esquizofrenia (un 88% de los esquizofrénicos son fumadores, posiblemente por el efecto restaurador de los estímulos auditivos [P50] de la nicotina); aumento en depresión, alcoholismo. A pesar del efecto neuroprotector de la nicotina ya descrito, esta sustancia puede conducir a un fenómeno de reforzamiento caracterizado por adaptación al estrés (efecto ansiolítico por incremento en la liberación de supuestas sustancias benzodiacepínicas endógenas), incremento de la capacidad cognitiva y euforia subjetiva, que pueden ser de un gran potencial adictivo (Arneric et al., 1995).
1. Vías:
origen: Núcleos del rafe dorsal (neuronas B6 y B7) y medio (neuronas B5 y B8) del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninérgicas ascendentes. El núcleo del rafe dorsal se localiza en la porción ventral de la sustancia gris periacueductal, conteniendo el mayor número de neuronas serotoninérgicas del cerebro (unas 165 mil en humanos). El núcleo del rafe medio está localizado en la porción central de la protuberancia (Tork, 1990). Las neuronas B5 y B8 que establecen conexiones con la corteza, giro dentado y el sistema límbico parecen ser las más involucradas en la regulación de los estados mentales y emocionales (Molliver, 1987), mientras las neuronas B6 y B7 proveen inervaciones en el striatum (Tork, 1990). Las neuronas serotoninérgicas del rafe establecen múltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. Así, inhiben las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y regulan el número y función de los receptores b-adrenérgicos (Graham-Smith, 1992). Las neuronas dopaminérgicas poseen receptores serotoninérgicos que controlan a liberación de dopamina en el cerebro medio, el striatum y el núcleo accumbens (Meltzer, 1992). Adicionalmente, las neuronas serotoninérgicas poseen receptores glucocorticoides que alteran la transcripción genética, siendo importantes en los mecanismos de modulación de la respuesta al estrés (Leonard, 1993). En síntesis, la interacción entre los subsistemas serotoninérgicos y otros neurotransmisores permite la acción reguladora de la serotonina en funciones tan diversas como el ánimo, el estado de alertización, el pensamiento, la cognición, el apetito, el ciclo sueño-vigilia, la nocicepción, las funciones endocrinas y los ritmos circadianos y estacionales (Meltzer, 1989 ; Graham-Smith, 1992).
proyección: locus coeruleus, hipocampo (giro dentado), sistema límbico, hipotálamo, tálamo, striatum, neocortex, cerebelo y médula espinal (Mansour, 1995). Altos niveles de serotonina se han detectado en estructuras diferentes al cerebro como el plexo mientérico, plaquetas, tiroides y células enterocromafines.
2. Síntesis: Depende de la recaptación activa de triptófano por una bomba en un proceso altamente competido con otros aminoácidos. Luego es metabolizado por la triptófano-5-hidroxilasa convirtiéndose en 5-hidroxitriptófano, que a su vez es metabolizado por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos en 5-hidroxitriptamina (serotonina). El exceso en el almacenamiento de serotonina o de disponibilidad de triptófano, a diferencia de las catecolaminas, no inhibe la acción de la triptofano-5-hidroxilasa.
3. Receptores:
Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninérgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha (Cowen, 1991; Ruat et al., 1993 ; Mansour, 1995 ; Dubovsky & Thomas, 1995) subdivididos en 3 clasificaciones: 1) familia 5-HT1 y otros (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F, 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7) que utilizan señales de transducción medidas por proteína G y poseen una alta afinidad por la serotonina (Adham et al., 1993); 2) familia 5-HT2 (5-HT2A y 5-HT2C) que usan señales de transducción mediadas por fosfoinositol; 3) receptores 5-HT2B y 5-HT3, los cuales interactúan con canales iónicos alterando la conductancia de los iones. Los receptores serotoninérgicos somatodendríticos son tipo 5-HT1A; los autoreceptores presinápticos son de tipo 5-HT1D y modulan la liberación de serotonina. A nivel postsináptico, los receptores 5-HT1A son prominentes en las regiones límbicas y los 5-HT2 en regiones motoras (Dubovsky, 1995). Entre los más importantes están (Tecott, 1995):
5-HT1A: Las mayores densidades de este receptor se encuentran en células neuronales postsinápticas a nivel de sistema límbico, hipotálamo, tallo cerebral, en la región hipocámpica CA1, núcleo amigdaloide y en corteza entorrinal, donde altas densidades se han encontrado en mayor proporción en víctimas de suicidio no violento. También conforman autoreceptores y receptores somatodendríticos a nivel del núcleo del rafe, inhibiendo el disparo de neuronas serotoninérgicas cuando son estimulados (Chalmers & Watson, 1991). Sin embargo, cuando se administran antidepresivos en forma crónica, aunque se observa un "up-regulation", son desensibilizados y permiten una mayor liberación de serotonina (Welner et al., 1989 ; Shader et al., 1997). Se acoplan a proteínas Gi, ligadas a canales de K+, por lo que conducen a la hiperpolarización de la membrana celular e incrementan los niveles de AMPc basal disminuyendo los de AMPc estimulado. Debido a la inhibición de la actividad neuronal poseen propiedades ansiolíticas y antidepresivas (en modelos animales). Son codificados por el gen G21 localizado en el cromosoma 5 (Fargin et al., 1988). La Buspirona es un agonista parcial de este receptor.
5-HT1B: En terminales neuronales (autoreceptores) de ratas, ratones y hámster a nivel de rafe, hipocampo (CA1), striatum (globus pallidus), neocortex y corteza entorrinal (capa IV), sustancia nigra (pars reticulada) en neuronas no dopaminérgicas, en el colículo superior y neocortex (Voigt et al., 1991). Su estímulo inhibe la liberación de serotonina y otros neurotransmisores como los de acetilcolina y glutamato. Se une a proteína Gi. Han sido implicados en la regulación del apetito, ansiedad, agresión y comportamiento sexual.
5-HT1D: Corresponde al subtipo 5-HT1B encontrado en animales (los roedores presentan ambos subtipos). Dos genes humanos para los receptores 5-HT1D han sido clonados: 5-HT1Dalfa (correspondiente al receptor 5-HT1D de los roedores) y el 5-HT1Dbeta, que exhiben una homología del 93% (Weinshank et al., 1992). Han sido detectados en vasos sanguíneos intracraneanos del árbol de la arteria carótida primitiva, vasos piales y durales, activando la vasoconstricción. El Sumatriptán, un agonista con alta afinidad por estos receptores, es utilizado en el tratamiento de la migraña por la activación de estos receptores en los vasos sanguíneos cerebrales. También se encuentran en terminales de neuronas donde al ser estimulados inhiben la liberación de serotonina (autoreceptores) (hipocampo, striatum y amígdala). Unido a proteína Gi.
5-HT1E: Fueron inicialmente definidos en la corteza humana y el striatum, donde se detectan los más altos niveles. Exhibe una homología de secuencia con los receptores 5-HT1D (64%), y por lo tanto es un inhibidor de la adenilciclasa (Gi). Su función no ha sido aún determinada.
5-HT1F: Acoplado a proteína Gi. Comparte el 70% de la información genética con el 5-HT1E. Se ha detectado en neuronas pre y postsinápticas de corteza, hipocampo, tálamo, rafe dorsal, tubérculo olfatorio y striatum. Sitio de unión para el Sumatriptán (antimigrañoso) (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993).
5-HT2A y 5-HT2B: El clásico receptor 5-HT2 ha sido renombrado como 5-HT2A. El 5-HT2B era llamado 5-HT2F. Se encuentran principalmente en células postsinápticas de la capas I y V-a (cinco-a) del neocortex, hipocampo, núcleo accumbens, núcleo y tubérculo olfatorio y ganglios basales (Mengod et al., 1990). También en arterias, plaquetas, pulmones, tracto gastrointestinal (r. 5-HT2B) y médula espinal, llevando a vasoconstricción, agregación plaquetaria, broncoconstricción, alucinaciones (como las producidas por el d-LSD) y comportamiento agresivo. Los receptores 5-HT2A parecen estar ubicados adicionalmente en neuronas dopaminérgicas facilitando la liberación de dopamina en las terminales nerviosas por las anfetaminas (acción psicotogénica) y en interneuronas GABAérgicas (Owens & Risch, 1995; Mansour, 1995). Se unen a proteína Gp y dos fases de respuesta han sido identificadas con el receptor 5-HT2A: una fase de despolarización lenta asociada con una reducción de la conductancia del K+ y una fase de posthiperpolarización controlada por canales de potasio dependientes de calcio. Han sido implicados en la regulación del sueño y en la mediación de los efectos alucinógenos del LSD (ácido lisérgico dietilamida). Un "down-regulation" de estos receptores ha sido correlacionada con un efectivo tratamiento antidepresivo (Yates et al., 1990). Alteraciones en los receptores 5-HT2A han sido observadas en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores y del 5-HT2C.
5-HT2C (5-HT1C): Receptor acoplado a proteína Gp (ligada a la hidrólisis del fosfoinositol). En células postsinápticas del plexo coroides, subiculum, hipotálamo, rafe dorsal, sustancia nigra, núcleo accumbens, corteza cingulada, sistema límbico, hipocampo ventral, septum, amígdala, locus coeruleus, tálamo y ganglios basales. El m-CPP, un metabolito de la Trazodona, que estimula varios receptores serotoninérgicos, tiene efectos estimulantes en el estado de ánimo, supresión del apetito, incremento en la producción de LCR, un efecto modulador del sueño, inhibición de la locomoción, elevación de la temperatura, erecciones peneanas y efectos ansiolíticos en roedores. En humanos, en cambio, la estimulación de receptores 5-HT2C produce ansiedad y exacerba los síntomas de pacientes con trastorno de pánico y trastornos obseso-compulsivos. Posee una marcada homología estructural con el receptor 5-HT2A (69% de homología en los aminoácidos ubicados en los dominios transmembrana), lo que obligó a su reubicación (antes se denominaba 5-HT1C) (Humphrey et al., 1993).
5-HT3: Ligado a canales iónicos de Na+ y K+ pre y postsinápticos, produciendo efectos despolarizantes excitatorios rápidos (Derkach et al., 1989). Se encuentra en las terminales sensitivas del nervio vago en el tracto gastrointestinal y cerebro (neuronas pre y postsinápticas de cortex, hipocampo, amígdala, rafe dorsal, área postrema, corteza entorrinal y región límbica (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993 ; Tecott et al., 1993). Su activación lleva al incremento de la liberación de dopamina en las vías mesolímbica y nigro-estriatal. Se ha visto una expresión transitoria del receptor en un número de regiones proliferativas del cerebro anterior y la sustancia nigra, sugiriendo un papel en la diferenciación celular y en la migración a estas estructuras y muchas otras más como columna vertebral, extremidades y dientes. Ondansetrón se ha utilizado para la emesis producida por la quimioterapia al bloquear los receptores 5-HT3 en el área postrema o en regiones entéricas. También se ha propuesto una función en la modulación de la nocicepción por su localización en terminales aferentes primarias en el asta dorsal y por los efectos analgésicos de los agonistas del receptor. Los antagonistas del receptor, por otra parte, funcionan como ansiolíticos y mejoran la función cognitiva en modelos de roedores y primates. Una utilidad potencial se ha observado con el uso de antagonistas 5-HT3 en el manejo de los síntomas de abstinencia de nicotina, cocaína, etanol y benzodiacepinas.
5-HT4: Receptor postsináptico a nivel del colículo superior, tubérculo olfatorio, sustancia nigra, núcleo accumbens, hipocampo, corteza frontal, sistema límbico y ganglios basales. Acoplado a proteína Gs. Estimula la proteínkinasa A, inhibiendo los canales de K+. En neuronas piramidales del hipocampo, la activación del receptor causa una respuesta excitatoria lenta y en el sistema nervioso entérico, facilita la liberación de acetilcolina, jugando un papel importante en la peristalsis.
5-HT5: Se ha localizado en neuronas postsinápticas de hipocampo, corteza, tálamo, cerebelo y puente (Erlander et al., 1993), pero sin poderse establecer el sistema de segundo mensajero empleado en células transfectadas. Presenta 2 subtipos: 5-HT5A y 5-HT5B con una homología cercana al 70%.
5-HT6: Se localiza exclusivamente en el sistema nervioso central, sobre todo en neuronas postsinápticas del striatum, sistema límbico, hipocampo y regiones corticales. La Clozapina y la Loxapina exhiben alta afinidad por estos receptores. Acoplado a proteína Gs.
5-HT7: Se localiza en neuronas pre y postsinápticas del hipotálamo, tálamo, hipocampo, amígdala, cerebelo y núcleo del rafe, donde se acopla a proteína Gs (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993). Interviene en la regulación serotoninérgica de los ritmos circadianos y sus antagonistas bloquean los efectos del núcleo supraquiasmático. El LSD tiene alta afinidad por este receptor. La administración de varios antidepresivos (Amitriptilina, Clomipramina, Maprotilina y Mianserina) incrementa los niveles de AMPc dependiente del receptor 5-HT7 (Shimizu et al., 1996).
4. Transportador:
La administración de Imipramina tritiada ([3H]Imipramina), [3H]Paroxetina, [3H]Citalopram y [3H]Nitroquipazina revela sitios de unión en preparaciones de membrana de cerebros de rata y otras especies, así como en tejidos periféricos y plaquetas. La Imipramina unida a los sitios de unión en el cerebro y las plaquetas es desplazada por otros ADT y por los ISRS. Estos sitios de unión corresponden a las bombas recaptadoras de serotonina, ubicadas en la membrana axonal y en el soma de amígdala, tálamo, hipotálamo, región CA3 del hipocampo, sustancia nigra, locus coeruleus y núcleos del rafe, que confirman la alta colocalización de las terminales serotoninérgicas en núcleos noradrenérgicos y dopaminérgicos (sitios de alta regulación). Un locus genómico humano para el transportador de serotonina ha sido identificado en el cromosoma 17q11.1-17q12 (Langer et al., 1980 ; Barker & Blakely, 1995). En pacientes deprimidos no medicados se aprecia una disminución del Bmáx de los sitios de unión en el transportador de serotonina y una disminución de la captación de serotonina plaquetaria, permitiendo suponer la existencia de una sustancia endógena de alta afinidad por la bomba recaptadora que sea capaz de controlar el mecanismo de captación de serotonina. Esta sustancia permitiría monitorear el impacto del tratamiento antidepresivo y podría servir de marcador biológico en estados depresivos (Poirer et al., 1986). Desafortunadamente, múltiples péptidos han sido propuestos, algunos similares a la alfa-1-glicoproteína ácida, pero sin que hasta el momento se hayan obtenido resultados definitivos.
5. Acciones:
Control del sueño-vigilia, inducción del sueño REM, sueño de ondas lentas, inhibición de la memoria, aumento del umbral del dolor, humor exaltado, regulación del apetito, de la conducta agresiva y sexual (pico de acción = 7-8 a.m.) (Montgomery & Fineberg, 1989).
6. Patología:
El metabolismo de la serotonina se ve seriamente alterado en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, alcoholismo, suicidio, esquizofrenia, trastornos de personalidad, ansiedad, bulimia, obesidad, trastorno obseso-compulsivo y agresión impulsiva (Petty et al., 1996). Los medicamentos que afectan la función de la serotonina se emplean para tratar varias afecciones: migraña (Pizotifeno, Sumatriptán, Metisergida), ansiedad (Buspirona), depresión, trastorno obseso-compulsivo y obesidad (ISRS, Mianserina) (López-Ibor, 1988; 1992).
La serotonina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueño-vigilia, la exaltación del ánimo, disminución de la sensibilidad al dolor, la regulación del apetito, de la conducta agresiva y sexual. Los núcleos del rafe dorsal y medio ubicados a nivel del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninérgicas que van al cerebro. Establecen conexiones con la corteza y el sistema límbico, involucrándose en la regulación de los estados mentales y emocionales. Adicionalmente, las neuronas serotoninérgicas establecen múltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. Así, inhiben las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y regulan el número y función de los receptores beta-adrenérgicos. Además, las neuronas dopaminérgicas poseen receptores serotoninérgicos que controlan la liberación de dopamina en el striatum. En síntesis, la interacción entre la serotonina y otros neurotransmisores le permite poseer una acción reguladora en funciones tan diversas como el ánimo, el estado de alertización (nivel adecuado de conciencia), el pensamiento, el apetito, el ciclo sueño-vigilia, la nocicepción (percepción del dolor), las funciones endocrinas y los ritmos circadianos (llamdos también el reloj biológico del organismo). La serotonina proviene del triptófano por la acción de la triptófano-5-hidroxilasa. Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninérgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha. Los receptores serotoninérgicos somatodendríticos (que se ubican en el cuerpo de la neurona y que disminuyen el número de impulsos nerviosos, son tipo 5-HT1A. Los autoreceptores presinápticos que disminuyen la liberación de serotonina al espacio sináptico y que se encuentran en la membrana presináptica, son de tipo 5-HT1D. A nivel postsináptico, por otro lado, los receptores 5-HT1A y los receptores 5-HT2 son los más prominentes. Los receptores 5-HT2 han sido asociados con síntomas depresivos y de ansiedad. También se han detectado alteraciones de estos receptores en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina, la Olanzapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores. |
ÁCIDO GAMMA AMINO BUTÍRICO (GABA) |
1. Vías:
Las neuronas GABAérgicas hacen parte de un extenso y difuso sistema de regulación (interneuronas) que interactúa con los sistemas aminérgicos ya mencionados. El GABA se encuentra en el citoplasma de numerosas neuronas del SNC, sobre todo, en la sustancia nigra, el núcleo caudado, el globus pallidus, el putamen y la corteza cerebral. Células GABAérgicas tipo enmarañadas, en forma de cesta y axo-axónicas, median ritmos de disparo específicos (oscilaciones de 40 Hz) fundamentales para los ensamblajes neuronales funcionales en la neocorteza y el hipocampo (Costa, 1996).
2. Síntesis:
El GABA es un ácido orgánico derivado del ácido glutámico por acción de la glutamato descarboxilasa y piridoxina (vitamina B6) como cofactor. Los niveles de la enzima o del GABA no se ven afectados por la concentración de GABA o glutamato (Javitt & Zukin, 1995).
3. Receptores:
Los receptores del GABA y de la ACh son similares, conociéndose tres tipos del primero: A, B y C (Javitt & Zukin, 1995).
complejo iónico GABA-A: Es el más importante y abundante receptor de ligandos inhibitorios en el cerebro humano. El complejo GABAA que constituye un canal de Cl-, tiene varias isoformas a partir de varias subunidades y subtipos de éstas: alfa1-alfa6, beta1-beta3, gamma1-gamma2 y delta1. Se requieren dos copias de las subunidades alfa y beta para obtener un complejo iónico funcional (tetrámero). Los sitios de reconocimiento para el GABA son encontrados en las subunidades beta, mientras la participación de una subunidad gamma2 le confiere al complejo sensibilidad a las BZD (Schofield et al., 1987). El complejo iónico GABAA recibe información no sólo del GABA y las BZD, sino también de otras sustancias como picrotoxina y barbitúricos ; mientras el etanol y los esteroides neuroactivos modulan su respuesta. El GABA activa el canal directamente permitiendo la entrada de Cl- a la célula siguiendo un gradiente de concentración y conduciendo a una disminución en el potencial de acción. Los sitios de unión benzodiacepínicos (tipo 1 y 2) pueden comportarse como positivos o negativos moduladores alostéricos de la acción del GABA, prolongando o acortando la duración de la apertura del canal, pero sin la capacidad de abrir el canal directamente (Vicini et al., 1986). Existen otros receptores benzodiacepínicos no relacionados con el complejo GABA-A llamados periféricos o mitocondriales, que se ubican en las células gliales y neuronas especializadas como la corteza adrenal, testículos, riñones, hígado y células tumorales, que facilitan la translocación del colesterol intramitocondrial a esteroides y poseen una alta afinidad por el Diazepam (Ballenger, 1995). La presencia de receptores para las BZD a nivel cerebral sugiere la existencia de ligandos naturales que modulan estos receptores, agrupados con el nombre de endozepinas (Rothstein et al., 1992), las cuales juegan un rol importante en los procesos de memoria y aprendizaje y en procesos patológicos como la encefalopatía hepática (Mullen et al., 1990) y el estupor idiopático recurrente, caracterizado por episodios de estupor o coma sin que medien sustancias tóxicas o lesiones del SNC (Rothstein et al., 1992).
GABA-B: Se ubican presinápticamente en terminales GABA y glutamato y postsinápticamente en células hipocámpicas. Su concentración es mayor a nivel del cuerno dorsal de la médula espinal. Modulan las cascadas de segundos mensajeros e inhiben los canales de Ca++ dependientes de voltaje disminuyendo la liberación de neurotransmisores presinápticos. A nivel del hipocampo activan canales de K+ y llevan a la hiperpolarización.
4. Acciones:
El aumento de la concentración de este ácido a nivel sináptico posee una acción relajante sobre las fibras musculares estriadas. Además, el GABA inhibe la sobreexcitación nerviosa a nivel de las neuronas piramidales de la corteza, las alteraciones de la conducta y la actividad epileptogénica, lo que le confiere un valor importante como sedante, relajante, anticonvulsivante y ansiolítico. Las vías GABAérgicas que van del striatum a la sustancia nigra sirven de reguladoras a las vías dopaminérgicas en sentido inverso, por lo que controlan los movimientos extrapiramidales y pueden ser lesionadas por los antipsicóticos a largo plazo. Otras vías van del striatum al globus pallidus inhibiendo el núcleo subtalámico e impidiendo la aparición de movimientos coreiformes (Javitt & Zukin, 1995).
5. Patología:
Su disfunción está presente en entidades como la Enfermedad de Huntington, epilepsia, discinesia tardía, Enfermedad de Parkinson y Trastornos del sueño. Se ha detectado una disminución en el número y anormalidades en la distribución de neuronas GABAérgicas de la corteza (lámina cortical supragranular) en esquizofrenia con un incremento en la densidad de receptores GABA.
1. Vías:
el glutamato es el principal neurotransmisor en la cóclea, retina, bulbo olfatorio y células piramidales de la corteza cerebral; participa en vías tálamocorticales y corticoestriales (con efectos antagónicos a las vías nigro-estriales dopaminérgicas) y en vías internas del hipocampo (región CA3).
2. Síntesis:
El estímulo glutamaérgico parece ser necesario para la realización de múltiples funciones de tipo excitatorio. El glutamato no cruza la barrera hematoencefálica, es sintetizado en las terminales nerviosas proveniente del alfa-ketoglutarato y la deaminación de la glutamina por acción de la glutaminasa localizada en la mitocondria y favorecida por la presencia de Ca++; se almacena en las vesículas presinápticas, y su liberación es mediada no sólo por la despolarización neuronal, sino también por la retroalimentación positiva que permite que una molécula de glutamato liberada al unirse con un receptor presináptico, induzca la liberación de otras moléculas. El control en la síntesis sin embargo se debe a la concentración de glutamato y de amonio (Javitt & Zukin, 1995).
3. Receptores (Kalb, 1995):
NMDA (subunidades NMDAR1 y NMDAR2A - 2D): Su activación sólo por estímulos de alta frecuencia produce la apertura de canales de Ca++ (que lleva a la síntesis de óxido nítrico) y Na+ con despolarizaciones prolongadas de hasta 500 milisegundos. Para su activación no sólo requiere de la unión de 2 moléculas de glutamato al receptor sino también de la unión de un modulador alostérico como la glicina en un sitio ubicado en el canal de Ca++, contrarrestando así el bloqueo ejercido por el Mg++ a nivel del mismo durante la transmisión sináptica normal (Mayer et al., 1984 ; Nowak et al., 1984 ; Johnson & Ascher, 1987 ; Greenamyre & Porter, 1994). La activación del receptor NMDA es fundamental para procesos relacionados con el aprendizaje y la retención de información a largo plazo. Sin embargo, su activación patológica por excesiva liberación de glutamato, produce brotes hipersincrónicos de poliespigas (fenómeno "Kindling" o de aprendizaje epiléptico inducido) y facilita los procesos de muerte neuronal (Choi, 1988). Su inactivación puede llevar a síntomas psicóticos por lo que se presume una importante participación en el mecanismo patológico de la esquizofrenia (hipofuncionalidad); desafortunadamente hay pocas evidencias de la eficacia de los agonistas glutamatérgicos en esa enfermedad (Owens & Risch, 1995).
AMPA (GluR1 - GluR4): Produce la apertura de canales rápidos de Na+, K+ y Ca++ y pueden ser activados por estímulos de baja frecuencia a diferencia de los NMDA. Para GluR2 sólo permeabilidad al Na+ (Keinanen et al., 1990). Kainato (GluR5 - GluR7 y KA1 - KA2): Su activación genera un efecto similar al que se produce por excitación del primer tipo de receptor AMPA, pero no es afectado por el zinc. La permeabilidad al Ca++ es para versiones terminadas en GluR5 y GluR6.
trans-ACPD (metabotrópico : mGluR1 - mGluR6): mGluR1 y mGluR5 actúan sobre la proteína Gp, produciendo la movilización intracelular de Ca++ y activación de la proteínkinasa C. Su activación conduce a una excitación lenta con posible potenciación a largo plazo. Los otros receptores mGluR inhiben la adenilciclasa. Un estudio reciente sobre la actividad del receptor mGluR1 en neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, permitió observar que el glutamato no sólo se comporta como un neurotransmisor excitatorio ; una rápida elevación y breve duración del glutamato liberado en la sinápsis puede mediar un efecto inhibitorio por el aumento de la conductancia de K+ (Fiorillo & Williams, 1998).
4. Acciones:
A través de la despolarización de larga duración de los receptores NMDA, se postula que podría estar implicado en funciones de memoria, aprendizaje y plasticidad neuronal, así como en la guía de la migración neuronal, sinaptogénesis, representación espacial y auto-organización cortical en edades tempranas del desarrollo (Komuro & Rakic, 1993 ; Bliss & Collingridge, 1993). Una sustancial evidencia indica que los receptores mGluRs tienen papel importante en el desarrollo de la plasticidad. Su activación además, puede tener efectos neuroprotectores o neurotóxicos (Cotman et al., 1995).
5. Patología:
La lesión de vías corticoestriales y corticotalámicas podría participar en las alteraciones propias de la esquizofrenia. La lesión de vías hipocámpicas (región CA3) puede ser importante en la etiología de la demencia. La entrada masiva de Ca++ permitida por los receptores de glutamato cuando se estimulan excesivamente, podría conducir a una excitotoxicidad con lesión y muerte neuronal (principalmente en la vida temprana) como la apreciada en la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer (Coyle & Puttfarcken, 1993). El bloqueo de receptores NMDA o su disfunción o disregulación puede permitir a expresión de esquizofrenia en individuos constitucionalmente predispuestos (Choi, 1988).
Es un aminoácido no esencial en la dieta proveniente de la serina y del glioxilato, abundante a nivel de la materia gris de la médula espinal donde se comporta como inhibidor de la excitabilidad de las motoneuronas a través de las interneuronas. Al SNC sólo accede por difusión pasiva a través del LCR pues no atraviesa la barrera hematoencefálica.
Interactúa con dos tipos de receptores unidos a canales iónicos (Cl -) constituidos por tres subunidades a y dos subunidades b: 1) inhibitorio (o sensitivo a la estricnina) y 2) sitio de reconocimiento para la glicina en receptores NMDA (no sensibles a la estricnina) (Greenamyre & Porter, 1994), donde podría atenuar los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia en sujetos resistentes a los antipsicóticos. Además de la glicina, la b-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina muestran alguna afinidad. El bloqueo con estricnina del receptor inhibitorio lleva a excitación y convulsiones. Se ha demostrado una recaptación dependiente de Na+ y de alta afinidad en células de la glía y neuronas, a nivel de la corteza, cerebelo, hipotálamo, retina y tallo cerebral (Javitt & Zukin, 1995).
Los neuropéptidos son cadenas de una extensión variable aunque corta (entre 2 y menos de 90 aminoácidos). Un péptido mayor de 90 aminoácidos hace parte ya del grupo de las proteínas. Se sintetizan en el aparato de Golgi como precursores sometidos a la acción de varias enzimas que finalmente dan lugar a uno o varios péptidos. Como neurotransmisores tienen diversas funciones como el comportamiento, termoregulación, apetito, sed, sexo, sueño, locomoción, memoria, aprendizaje, desarrollo neural y respuestas al estrés y al dolor.
Pueden actuar por mucho más tiempo que las catecolaminas ya que no son tan rápidamente degradados o recaptados. Son degradados por peptidasas de diferentes clases, pero en algunos casos los fragmentos resultantes pueden conservar alguna actividad. Muchos autores sin embargo, cuestionan la participación de los neuropéptidos en las funciones previamente mencionadas, ya que no atraviesan la barrera hematoencefálica en cantidades suficientes y se requieren cantidades elevadas (nanomoles) que no son las encontradas normalmente con los neuropéptidos (picomoles). Pero debe tenerse en cuenta que un efecto puede ser desencadenado por uno o más neuropéptidos que interactúan con múltiples receptores; adicionalmente los segundos mensajeros podrían ser comunes y aunque el inicio de acción es más lento, la actividad es más prolongada que con las monoaminas (minutos vs. segundos).
Se encuentran en el hipotálamo en altas concentraciones (TRH, CRF, somatostatina y neurotensina), en el hipocampo - giro dentado (somatostatina), en neuronas dopaminérgicas (neurotensina), en neuronas serotoninérgicas (TRH, sustancia P), y en neuronas GABA (somatostatina). Participan además en varías vías como la amígdalomesencefálica [núcleo parabraquial] (neurotensina, somatostatina, CRF), núcleo parabraquial-amígdala (neurotensina) y en locus coeruleus-hipotálamo (CRF). Por su ubicación (hipotálamo) participan en la retroalimentación de diferentes ejes neuroendocrinos y a menudo siguen ritmos circadianos.
Los neuropéptidos también se unen a receptores para producir sus efectos ; receptores que de la misma manera que los aminérgicos, deben interactuar con diferentes segundos mensajeros (AMPc, GMPc, proteínkinasa A y C, fosfatidil inositol, diacilglicerol y Ca++-calmodulina). Algunos neuropéptidos interactúan con canales de Na+, Ca++ y K+, permitiendo su apertura o cierre.
Participan en diferentes entidades psiquiátricas; la somatostatina y el CRF se han encontrado reducidos en las interneuronas de la corteza cerebral y en LCR en pacientes con enfermedad de Alzheimer, al parecer por elevadas concentraciones de somatostatina-peptidasa. En pacientes con melancolía, la CRF y la TSH se encuentran incrementadas en LCR. En esquizofrenia no se han detectado alteraciones mayores; sin embargo la neurotensina puede estar severamente alterada en esquizofrenia, e incluso incrementada, cuando se administra un tratamiento con antipsicóticos (Nemeroff, 1991).
Las encefalinas son los péptidos opioides más ampliamente distribuidos en el sistema nervioso (interneuronas en el cuerno dorsal de la médula, striatum, caudado, putamen, globus pallidus, sistema límbico, núcleo del tracto solitario). Actúan sobre diferentes tipos de receptores : mu , delta (inhiben el AMPc y activan canales de K+) y kappa (inhibe canales de Ca++). En cuanto a sus efectos clínicos, los receptores m se especializan en analgesia, euforia e indiferencia ante el estrés anticipado. Los receptores delta ubicados en el sistema límbico producen efectos de euforia, pero cuando se ubican en otras localizaciones producen analgesia y sedación. Los kappa al ser estimulados producen un efecto antitusígeno, analgésico y sedativo. Los receptores sigma no son verdaderos receptores opioides ; son estimulados por la fenciclidina (PCP) y son contribuyen a los efectos disfóricos y alucinatorios que acompañan la administración de dicha sustancia y que han sido atribuidos en primera instancia a la transmisión serotoninérgica (Reisine, 1994).
. Los receptores son cadenas polipeptídicas que atraviesan varias veces la membrana celular formando asas y cubriendo así una importante extensión. Los aminoácidos que conforman el sitio de unión se ubican en la cara extracelular. Se calcula que existe DNA humano para codificar hasta 5000 receptores diferentes y menos del 10% son ahora conocidos (Kenakin, 1996). Aún así, las concentraciones de los receptores en el SNC se miden en el rango fentomolar (picomoles del receptor por gramo de tejido).
Los receptores pueden ser detectados y medidos en forma indirecta por técnicas autoradiográficas o imagenológicas [PET] (estudios con radioligandos que permiten localizar sus sitios de unión), por técnicas inmunohistoquímicas (que localizan las proteínas del receptor) o por detección de su RNAm en técnicas de hibridización in situ (que permiten una localización selectiva de los cuerpos celulares que producen los RNAm). Además, los receptores humanos pueden ser transfectados en otras células para estudiar su comportamiento en un medio diferente. Los receptores pueden ubicarse en el telodendrión (autoreceptores), en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendríticos) y en la célula postsináptica; algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de hormonas (Wilcox & González, 1995).
Los receptores tienen una especificidad de unión por un ligando particular en virtud de su conformación molecular (sitios de alta afinidad). Esto no implica que el ligando no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad (unión no específica), produciendo efectos diversos o bloqueando la acción de otros ligandos. Para determinar la afinidad ligando-receptor se utilizan medidas como el Bmáx., que se refiere a la capacidad máxima de unión en proporción directa con la densidad de receptores estimada, y la constante de disociación (Kd), la cantidad necesaria de un ligando natural para desplazar a un ligando marcado, previamente administrado, de la mitad de los receptores que ocupa (Dean et al., 1993).
Se han identificado varias superfamilias de receptores: ligados a los canales iónicos, asociados a una proteína G, con acción proteín-tirosinkinasa (PTK), con actividad enzimática intrínseca (tipo fosfatasa o kinasa que activan GMPc o se autofosforilan en un sitio catalítico como la insulina o los factores de crecimiento (FC)) y receptores intracelulares (para hormonas lipofílicas pequeñas como esteroides, tiroxina o ácido retinoico). También se han detectado receptores para inmunomoduladores.
RECEPTORES DE CANALES IÓNICOS |
Los canales iónicos están presentes en las membranas celulares en baja cantidad. Son utilizados por los neurotransmisores que conducen a rápidos cambios postsinápticos y median el flujo de información detallada como los patrones de tipo sensorial, la asociación entre modalidades sensoriales o la respuesta motora. Están conformados por cinco subunidades en forma de una estructura pentamérica circular con un poro en el centro. La subunidad a ha sido identificada como el sitio de unión de la acetilcolina en el receptor nicotínico. A su vez, las subunidades están conformadas por cuatro secuencias intramembranales (M1-M4), por grupos amino y carboxi terminales. Un simple cambio en la conformación del canal lo abre, permitiendo el flujo de millones de iones por segundo a través de la membrana plasmática. Existen canales iónicos ligados a los cambios de voltaje en la membrana, otros unidos a ligandos intracelulares como el Ca++, AMPc, GMPc o ácido araquidónico y otros regulados por la activación de receptores ligados a proteína G, que al descomponerse en subunidad a o subunidad bg los activa (G-alfa al canal de K+Ach y G-betagamma al canal de K+ATP, p.ej.) (Wickman & Clapham, 1995).
La acetilcolina (receptor nicotínico), serotonina (r. 5-HT3) y el glutamato, respectivamente, permiten el paso de Na+, K+ y Ca++ a través de la membrana (canales iónicos) con la consiguiente despolarización. El GABA-A y la glicina permiten el paso de Cl- con la subsecuente hiperpolarización (Dean et al., 1993).
RECEPTORES ASOCIADOS A LA PROTEÍNA G |
Estos receptores constan de una cadena polipeptídica que contiene siete secuencias intramembranales que forman a hélices de 22 a 24 residuos hidrofóbicos, enlazados por seis asas, tres de ellas en el espacio extracelular y otras tres a nivel del citosol. Además poseen dos secuencias terminales, una con un grupo amino extracelular (NH2) y otra con un grupo carboxi intracelular (COO-). La tercera asa (intracelular, entre la quinta y sexta secuencia intramembranal) y el grupo terminal COO-, interactúan con la proteína G en el citosol (Manji, 1992 ; Dean et al., 1993). Por otro lado, la interacción con el ligando se hace a través de 1) los residuos de serina en la quinta secuencia intramembranal que interactúan con el anillo catecol de las catecolaminas o el grupo indol de la serotonina por medio de puentes de hidrógeno ; 2) con el residuo aspartato en la tercera secuencia intramembranal que se une al grupo amino de las monoaminas por medio de un enlace iónico y, 3) con un residuo fenilalanina en la sexta secuencia intramembranal que se une al anillo catecol por interacción hidrofóbica (Strader et al., 1994).
La unión del ligando al receptor permite la activación de una proteína ligada a la membrana celular llamada proteína G por su unión a nucleótidos de guanina : GDP y GTP. Esta proteína es un heterotrímero conformado por la asociación de las subunidades G-alfa y G-betagamma (Manji, 1992). En el estado inactivo, la subunidad G-alfa de la proteína G encierra en su interior una molécula de GDP, la cual no puede ser liberada por el impedimento físico impuesto por el contacto estrecho de la subunidad G-betagamma. El receptor activado provoca la disociación de las subunidades de la proteína G y la salida del GDP. Luego el GTP se une al complejo receptor - G-alfa y provoca un cambio conformacional que permite la liberación de la subunidad G-alfa y su unión al GTP formando un complejo G-alfa - GTP. Ya libre el complejo G-alfa - GTP puede interaccionar con la adenilciclasa o la fosfolipasa C para iniciar la cascada de segundos mensajeros (Iiri et al., 1998) .
Las proteínas G están ligadas a cuatro cascadas de segundos mensajeros que pueden funcionar en forma individual o en forma interactuante confiriéndole una mayor complejidad a la acción : 1) proteínas G ligadas a canales y que regulan su permeabilidad ; 2) ligadas al AMPc o al GMPc ; 3) ligadas al sistema fosfatidil inositol y, 4) ligadas a fosfolipasas que hidrolizan fosfolípidos de membrana a ácido araquidónico (Neer & Clapham, 1988). Los receptores pueden clasificarse según el tipo de proteína G con la que se acoplan (Nicoll, 1988 ; Simon et al., 1991 ; Birnbaumer, 1992) .
La sububidad Gs-alfa pertenece a la superfamilia de proteínas intracelulares GTPasas. La primera de estas proteínas en ser aislada fue Ras. Esta, no tiene las tres subunidades de la proteína G, pero es similar a la Gs-alfa. Se une a los receptores para factor de crecimiento y, al igual que la proteína G, se une a un GDP en su forma inactiva y al GTP en su forma activa. Otra diferencia entre Ras y Gs-alfa es que la primera requiere de una proteína de activación GTPasa (GAP) para ejercer su acción sobre el segundo mensajero, mientras la Gs-alfa es capaz por si sola de hidrolizar el GTP y activar el segundo mensajero (como si tuviese la GAP incluida) (Boune et al., 1990).
RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSÍN-KINASA |
Los receptores tirosínkinasa (RTK) son abundantes en el cerebro. Entre ellos están: el receptor de insulina, del factor de crecimiento epidérmico y del factor de crecimiento de origen plaquetario. La unión del ligando a estos receptores los dimeriza y permite la autofosforilación de su dominio catalítico intracelular rico en residuos de tirosina, estimulando su actividad tirosínkinasas indispensable en la regulación de la proliferación celular, la diferenciación celular, la supervivencia celular y los ajustes en el metabolismo celular. También han sido implicados en los mecanismos de carcinogénesis cuando la unión de los factores de crecimiento se hace con receptores mutantes que mantienen activada la cascada de señales intracelulares asociada a ellos. El dominio intracelular fosforilado se acopla a proteínas adaptadoras como GRB2 que asocian al RTK con otras moléculas de señal, o lo hace directamente activando enzimas como la Ras, la fosfolipasa C y la fosfatidilinositol-3 kinasa (Fantl et al., 1993).
Como se ha mencionado, los receptores pueden ubicarse en la membrana presináptica (autoreceptores), en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendríticos) y en la célula postsináptica; algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de hormonas. Los receptores son proteínas que atraviesan las membranas celulares estableciendo un punto de transmisión de la información proveniente del exterior a través de los neurotransmisores y otros ligandos. Por ligando se entiende toda molécula capaz de interactuar con un receptor determinado en virtud de su estructura. Los receptores tienen una especificidad de unión por ciertas moléculas, lo que lleva a catologar a los neurotransmisores o a diferentes ligandos como de alta o baja afinidad según puedan unirse bien o no a los receptores. Esto no descarta la posibilidad de que el ligando que es muy afín para un neurotransmisor, no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad. Para determinar la afinidad ligando-receptor se mide la capacidad máxima de unión en proporción directa con la cantidad de receptores estimada. Existen varios tipos de receptores. Algunos se encuentran unidos a canales iónicos, que como se puede deducir al unirse el ligando al receptor permite la apertura del canal y por lo tanto la entrada de un ión. La despolarización es un buen ejemplo, ya que la corriente nerviosa se propaga a través del axón cuando el sodio (un ión) ingresa por un canal al interior de la célula cambiando su potencial eléctrico. Otros receptores no se encuentran unidos a ningún canal, simplemente atraviezan la membrana celular y establecen contacto con proteínas que se encuentran en el interior de la célula (como la proteína G). La unión del ligando a estos receptores permite que ellos entren en contacto con la proteína G activándola y posteriormente se va a producir el desencadenamiento de una cascada de eventos que son descritos más adelante. Estos eventos terminan con la modulación de la expresión del material genético que se encuentra en el núcleo de las neuronas. En resumen, los neurotransmisores que se encuentran almacenados en las vesículas presinápticas de las neuronas, son liberados ante un estímulo nervioso. En el espacio sináptico se unen a diferentes tipos de receptores y luego son degradados por enzimas o son reintroducidos a las vesículas presinápticas en espera de un nuevo estímulo. La unión del neurotransmisor con el receptor produce diferentes respuestas según la localización del receptor (el área cerebral donde se encuentra, si es presináptico o postsináptico), el número (densidad) y la sensibilidad de los receptores y su asociación a canales iónicos o a proteínas intraneuronales como la proetína G. |
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN Y TRANSCRIPCIÓN DE SEÑALES INTRANEURONALES |
. En los 60s se dan los primeros pasos en el conocimiento de los mecanismos intraneuronales ; ya en ese entonces se presumía la existencia de eventos intranucleares, como la activación de la RNA polimerasa y la fosforilación de proteínas nucleares, debido a cambios en la actividad de la adenilciclasa y el AMPc. Se conocía entonces que eventos como el estrés, la actividad motora, administración de corticosterona o ACTH tenían repercusiones en el RNA y la síntesis de proteínas cerebrales: "Impulsos generados en el SNC por un estímulo a nivel de la superficie del receptor durante un entrenamiento cambia el potencial de membrana de muchas neuronas y lleva a cambios en la fosforilación de las proteínas nucleares, en la metilación de las bases del DNA o en ambas ; así, la modificación de la expresión genética podría darse, llevando a la activación de la RNA polimerasa, producción de RNAm, formación de polisomas y síntesis de proteínas particulares involucradas en la conectividad sináptica" (Horn et al., 1973).
El concepto de oncogene, por ejemplo, originado con el descubrimiento de ciertos elementos genéticos virales que son responsables de la habilidad de los retrovirus para formar tumores, fue ampliado solamente a mediados de los 70s con el reconocimiento de varios de esos genes virales y la función en las señales de transducción de las proteínas que codificaban (Krontiris, 1995).
En los años 60 se dan los primeros pasos en el conocimiento de los mecanismos que operan dentro de las neuronas. Antes de estos hallazgos se creía que la neurona sólo servía para recibir y enviar corrientes eléctricas a través de sus prolongaciones gracias a la entrada masiva de sodio. Pero luego, se descubrió que el núcleo de la neurona era esencial no sólo en su supervivencia sino también en su adecuado funcionamiento. Se conocía entonces que eventos como el estrés, la actividad motora o la administración de corticosterona tenían repercusiones en la síntesis de RNA y de proteínas neuronales. Esto permitió afirmar que ciertos impulsos generados en el sistema nervioso central (SNC) por la acción de un estímulo, provocan cambios en la producción de proteínas neuronales y por lo tanto en el funcionamiento de las neuronas. El concepto de transducción se refiere a la presencia de un sistema de moléculas al interior de la neurona, que tras la interacción de los neurotransmisores con los receptores, se van activando hasta permitir la expresión de ciertos genes en el material genético (DNA) de la neurona. La activación de estas moléculas, que vamos a seguir llamando segundos mensajeros, se logra por un proceso llamado fosforilación, donde las moléculas tras la adición de un átomo de fósforo pasan de un estado de reposo a un estado activo. En otras palabras, cuando el neurotransmisor se une a su receptor a nivel de la membrana de la neurona, se produce la fosforilación de gran cantidad de moléculas al interior de la neurona que por estar activadas facilitan la expresión de uno o más genes en el material genético ubicado en el núcleo de la neurona. El concepto de transcripción hace referencia a la capacidad de convertir la activación de los segundos mensajeros (fosforilación) en la expresión de ciertos genes. |
SISTEMAS DE SEGUNDOS MENSAJEROS |
El sistema de segundos mensajeros está conformado por moléculas activadas por la acción de enzimas efectoras. Está conformado por moléculas hidrosolubles (adenosín-monofosfato cíclico [AMPc], inositol-1,4,5- trifosfato [IP3] e iones de Ca++) y liposolubles (óxido nítrico [NO-] y metabolitos del ácido araquidónico como prostaglandinas [PGs] y eicosanoides), y tiene como fin la amplificación del estímulo nervioso en la célula postsináptica y la regulación de sus respuestas a corto o largo plazo. Posee además, una vía de remoción de los sustratos activados. La amplificación del estímulo nervioso es posible porque la unión de un ligando con su receptor activa un centenar de proteínas G, las cuales a su vez, activan diferentes enzimas efectoras como la adenilciclasa y la fosfolipasa C que permiten la formación de gran cantidad de segundos mensajeros como AMPc o IP3, respectivamente (Post, 1992 ; Wilcox & González, 1995). El sistema de segundos mensajeros posee varios principios fundamentales: 1) convergencia, en la que la estimulación de varios neurotransmisores es condensada e integrada en la acción de pocos segundos mensajeros (Ross, 1989); 2) la latencia-duración de la acción, en la que la actividad del segundo mensajero determina la naturaleza temporal de la respuesta celular; 3) acción de las proteínkinasas que conduce, a través de la fosforilación de varias proteínas, a cambios en el metabolismo celular o su expresión genética; 4) participación de la vía de regulación, que altera la habilidad de hormonas, neurotransmisores, drogas y fármacos para estimular una acción, al cambiar los niveles de los segundos mensajeros.
La fosforilación de proteínas por medio de la transferencia de un fosfato del ATP a sus residuos de serina o treonina, permite la regulación de la conductancia de los canales iónicos, la sensibilidad de los receptores, la actividad del sistema de segundos mensajeros, la liberación de neurotransmisores desde las vesículas presinápticas, la regulación de la forma, estructura y crecimiento de los procesos neuronales, la síntesis de proteínas a nivel ribosomal y la transcripción genética. Prácticamente, cada tipo de proteína neuronal posee regiones con concentraciones de cargas negativas y positivas, que al ser fosforiladas forman nuevas interacciones atractivas o repulsivas que cambian la conformación de la proteína y/o activan funciones enzimáticas. La fosforilación además, crea "puertos" en las proteínas afectadas (docking sites) con el fin de reclutar otras proteínas con las cuales nuevos elementos activados de las vías intracelulares puedan interactuar (Krontiris, 1995). Como puede apreciarse, la fosforilación representa el mayor mecanismo molecular de la plasticidad neuronal, ya que prácticamente cualquier tipo de proteína puede ser sometida a dicho proceso. Sin embargo, no es la única forma de modificar covalentemente las proteínas ; existen otras vías como la ribosilación, acetilación, carboximetilación, sulfatación y glicosilación, que sin embargo, no llegan a tener la importancia de la fosforilación como mecanismo regulador del estímulo sináptico (Hyman & Nestler, 1993b).
1. AMPc:
El AMPc es el sistema de segundos mensajeros que media las acciones de varios receptores aminérgicos en SNC y otros órganos, receptores para la ACTH en las glándulas suprarrenales y receptores de FSH en ovarios, entre otros (Duman & Nestler, 1994). Cuando el receptor es estimulado, se producen cambios en la proteína Gs asociada consistentes en la unión a una molécula de GTP (que reemplaza a la de GDP presente durante la inactivación por ser más abundante) y a la disociación de la subunidad alfa de la betagamma, asociados en la proteína G inactiva. La disociación separa la proteína G del receptor y disminuye la afinidad de éste por otros agonistas. La subunidad alfa de la proteína G unida al GTP interactúan entonces con la adenilciclasa, una enzima de membrana que contiene 2 dominios, cada uno con 6 secuencias intramembranales, asociados a dos subunidades catalíticas encargadas de la formación del AMPc a partir de una molécula de ATP. El AMPc se une en una proporción de 4:2 con la proteínkinasa A (PKA), una proteína tetramérica con 2 subunidades regulatorias y 2 catalíticas, que tras la unión con el AMPc se disocian. Las 2 subunidades catalíticas disociadas utilizan el ATP para fosforilar una variedad importante de proteínas (a nivel de residuos de serina, treonina y tirosina) encargadas del funcionamiento celular, aumentando o disminuyendo su actividad : receptores (que pierden afinidad por su agonista [desensibilización]), canales iónicos (que no pueden ser activados) y proteínas intranucleares que interactúan con genes específicos (Hyman & Nestler, 1993 ; Wickman & Clapham, 1995).
La regulación del AMPc se efectúa por medio de varias fosfodiesterasas que lo transforman en AMP inactivo, por la acción de la GTPasa sobre el GTP unido a la subunidad a y por la modulación ejercida por la subunidad bg sobre la a (Simon et al., 1991 ; Wickman & Clapham, 1995 ; Kenakin, 1996). Las proteínas fosforiladas recuperan su estado inicial por medio de la acción de varias fosfatasas (Hyman & Nestler, 1993).
La proteína Gi participa de la vía inhibitoria controlando niveles de AMPc por unión de agonistas a receptores alfa2 adrenérgicos, D2 y 5-HT1A. La activación de la proteína Gi conduce a la reasociación de las subunidades de la proteína Gs, desactivándola (Gilman, 1989 ; Simon et al., 1991) .
2. Inositol trifosfato y Diacilglicerol:
Otro mecanismo de fosforilación es el que depende de la activación de la proteína Gp (Gq, G11, Go) o RTK, que promueven la acción de la fosfolipasa C (PLC) sobre el fosfatidil inositol-4,5-bifosfato (PIP2) a nivel de la membrana, dando como resultado el inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). El IP3, al ser hidrosoluble, tiene la capacidad de viajar por el citoplasma y unirse a receptores específicos de canales iónicos en el retículo endoplásmico a través de los cuales se libera entre un 30% a 50% de su contenido de Ca++ al citoplasma, el cual, unido a la calmodulina en una proporción 4 : 1, forma un complejo que activa las proteínkinasas I, II y III dependientes del mismo para permitir la fosforilación de proteínas (CAM-kinasa). La acción del IP3 puede ser contrarrestada por la administración de Flunarizina, por la interacción de la subunidad bg de la proteína G con la calmodulina o por cationes monovalentes como Na+ o Li+ que antagonizan el K+ necesario para la apertura del canal de Ca++ del retículo endoplásmico. En esta vía igualmente se aprecia la autorregulación del sistema, no sólo por la fosforilación del receptor del IP3 por medio del AMPc, sino también por la movilización del Ca++ a depósitos insensibles a IP3 y el aumento en el metabolismo de éste último (Berridge & Irvine, 1989 ; Simon et al., 1991). Así mismo, esta cascada es regulada por altos niveles de Ca++ que inhiben la acción del IP3, o por la hidrólisis que convierte el IP3 en IP2 y finalmente restablece los niveles de PIP2, o por la conversión de IP3 a IP4 que permite la entrada de Ca++ a los depósitos. Cuando la vía del IP3 es activa se aprecian rápidas oscilaciones más que un estado de excitación continua (un exceso de Ca++ podría ser tóxico para las células) (Rasmussen, 1989 ; Berridge, 1993 ; Wilcox & González, 1995).
Por otro lado, el DAG, unido al Ca++, activa la proteínkinasa C (PKC) a nivel de la membrana ; ésta, en presencia de ATP fosforila una amplia variedad de sustratos entre los que se encuentran los receptores (llevándolos a desacoplarse con su proteína G respectiva), diversos factores de transcripción o inhibidores de la transcripción (como aquellos que impiden la acción del NFkB, el cual hace parte de la cascada estimulada por los factores de crecimiento (RTK)). La PKC es uno de los mayores mediadores de señales generadas en estímulos externos (unión neurotransmisor - receptor). Existen varias isoformas de PKC con una distribución heterogénea en el cerebro (mayores niveles en las terminales nerviosas presinápticas), que junto con otras kinasas regulan la plasticidad sináptica. Cada isoforma puede exhibir distintas funciones celulares (Manji et al., 1991). El DAG se degrada por acción enzimática a glicerol (sustrato para la formación de nuevas moléculas de PIP2) .
3. Otros sistemas:
Otros sistemas de segundos mensajeros también activan proteínkinasas específicas; tal es el caso del GMPc, el cual es posiblemente activado por receptores de hormonas, óxido nítrico (el cual activa la guanilil-ciclasa), monóxido de carbono y neurotransmisores, en estrecha relación con canales iónicos y con la fosforilación de proteínas a nivel del cerebelo o de células gliales (Dawson & Snyder, 1994 ; Schwartz & Kandel, 1995).
Los factores neurotrópicos, caracterizados por su papel en el desarrollo neuronal estimulando el crecimiento de los procesos neuronales, atraer los conos de crecimiento y por soportar la supervivencia neuronal, se dividen en varias superfamilias: factor de crecimiento neural (NGF), factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF) (Berde, 1989) y neurotrofina 3 entre otros (Hohn et al., 1990). Tras la unión de NGF con su receptor, el complejo es incorporado por endocitosis y transportado al soma neuronal por transporte axonal retrógrado rápido, para unirse a RTK (tipo A, B o C), activar las tirosínkinasas y fosforilar proteínas en residuos tirosina específicos. El NGF promueve la supervivencia de neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert, las mismas que se comprometen en la enfermedad de Alzheimer, mientras el BDNF soporta la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra cuya pérdida conlleva a la enfermedad de Parkinson (Hyman et al., 1991).
Los RTK pueden interactuar con moléculas de señalización a través de intermediarios como el GRB2, o pueden hacerlo directamente sobre proteínas como Ras, una GTPasa que transduce señales de los RTK a otras enzimas con capacidad serina/treonina kinasa (s/tK) como Raf-kinasa, MEK o MAPkinasa. Ras-GTP se une al dominio N-terminal de Raf formando el complejo Ras-Raf, el cual tiene la propiedad de activar otras enzimas s/tK como MEK. Esta continua la cascada activando la MAPkinasa (mitogen-activated PK), la cual tiene la capacidad de fosforilar diferentes factores de transcripción que regulan la expresión genética (O'Dell et al., 1991 ; Boyuski & McCormick, 1993 ; Blenis, 1993 ; Duman et al., 1995).
MECANISMOS DE TRANSCRIPCIÓN |
1. Factores de transcripción (terceros mensajeros):
La habilidad de las células para regular la expresión genética permite mantener su función normal y adaptarse al entorno. Esto se logra por medio de los factores intracelulares de transducción y transcripción de señales que permiten amplificar o modular cada estímulo que impacta la membrana celular, sus receptores y canales iónicos. Entre los factores de transducción encontramos los ya mencionados AMPc y Ca++ (IP3 y DAG), con sus respectivas proteínkinasas. Éstas últimas, una vez activadas (por medio de la separación de sus subunidades catalíticas) interactúan con proteínas llamadas factores de transcripción, como el CREB (cyclic AMP response binding proteins), los cuales a su vez tienen una gran afinidad por secuencias de DNA llamadas elementos cis-reguladores (Ptashne, 1989). Los factores de transcripción integran la información de las secuencias promotoras de los genes y los factores de transducción para controlar la tasa de expresión genética. El primer factor de transcripción caracterizado fue CREB, pero en la actualidad han sido clonados al menos otros 10, entre los que se cuentan CREM I y II, ATF1-ATF6, Fos y Jun, los cuales poseen diferentes funciones: CREB, CREMt y ATF1 median la activación transcripcional, mientras que CREMa, b y g y los miembros del gen CREB-2 actúan como antagonistas de la transcripción inducida por el AMPc. Los diferentes factores de transcripción son capaces de heterodimerizarse (acoplarse) entre sí en ciertas combinaciones, lo que demuestra la versatilidad de la respuesta transcripcional a las señales de transducción (Brindle et al., 1993 ; Sassone-Corsi, 1995).
El 80% de los factores de transcripción pueden tener uno de estos 4 diseños estructurales: 1) hélice-giro-hélice, que contiene 3 alfa-hélices separados por secuencias cortas de aminoácidos cargados positivamente y que son importantes en el desarrollo embrionario de los organismos multicelulares; 2) dedo de zinc, contiene un ion zinc unido a dos pares de residuos de cisteína o histidina en las cadenas laterales que tienen una configuración similar a un dedo y son útiles para la dimerización. Los receptores de hormonas esteroideas y tiroides tienen esta estructura general; 3) hélice-asa-hélice, consistente en a-hélices unidas por secuencias alargadas que forman asas útiles para la dimerización y que hace parte de proteínas que se unen a genes activadores de la inmunoglobulina y la miogénesis; 4) cierre de leucina, que consiste en una a-hélice extendida en la cual el aminoácido leucina se encuentra cada 7 posiciones en forma periódica. Los factores de transcripción que responden al AMPc o al Ca++ pertenecen a éste último diseño, y contienen 2 regiones independientes: 1) la caja de fosforilación (P-box) y sus dominios adyacentes (Q1 y Q2) donde se da la activación transcripcional por medio de la fosforilación de los residuos de serina por las proteínkinasas y 2) un dominio bZip (basic leucine zipper) conformado por un cierre de leucina para la dimerización y un dominio básico (rico en residuos de lisina y arginina) que establece el contacto con el DNA (González & Montminy, 1989 ; Tobin, 1994 ; Papavassiliou, 1995). Un coactivador, el CBP (CREB-binding protein), interactúa con la P-box del CREB para facilitar la iniciación de la transcripción por la RNA polimerasa II (Kwok et al., 1994) .
2. Elementos cis-reguladores:
Los elementos cis-reguladores son secuencias específicas del DNA también llamadas sitios de unión o sitios de consenso que permiten promover o regular la expresión de varios genes; sin ellos ningún gen podría ser expresado (Rosenthal, 1994). El ATF (activating transcription factor) es un elemento cis-regulador que está presente en los promotores tempranos de los adenovirus, en genes que se caracterizan por una rápida y transitoria expresión (0.5 a 2 horas) ante ciertos estímulos ambientales como neurotransmisores, hormonas, citocinas, eicosanoides, prostaglandinas, luz UV, cirugía, estrés o drogas, y que por ello son llamados genes de respuesta temprana o inmediata (cIEG, cellular immediate-early gene), entre los que se encuentran fos, jun, junD, fra1 y junB (Mitchell & Tjian, 1989). La transcripción de los genes fos y jun depende del incremento en los niveles intracelulares de Ca++ y en parte también, de la activación de CREB por la PKA (vía del AMPc) (Sheng et al., 1990 ; 1991). La MAPkinasa también puede inducir la transcripción de genes de respuesta temprana al fosforilar el factor de complejo ternario (TCF) que asociado a 2 moléculas de SRF (serum-response factor) interactúa con el DNA en el sitio SER.
Otros elementos cis-reguladores que se ubican entre los más estudiados son el CRE (cyclic AMP responsive element) y el TRE (tetradecanoyl-phorbol-acetate response element), que difieren en una sola base de guanina en lo que respecta a su secuencia (TGACGTCA y TGACTCA, respectivamente); el primero es sitio de unión para el CREB y el otro es el sitio de unión de heterodímeros de la familia de factores de transcripción AP-1 (Fos y Jun). Un gran número de genes contienen la secuencia CRE ; tal es el caso de genes que conducen a la producción de proencefalina, tirosina hidroxilasa y PIV entre otros. En el caso del TRE, el gen de la prodinorfina (Kouzarides & Ziff, 1988 ; Turner & Tjian, 1989).
3. Transcripción:
La mayoría de las células eucarióticas, además de poseer elementos cis-reguladores como los ya mencionados, poseen sitios "promotores" que suelen contener la secuencia TATA embebida en una larga secuencia de consenso (25 bp, "pares de bases"). El "TATA box" (segmento con la secuencia TATA) se une a los factores de transcripción en su dominio bZip para interactuar con una RNA polimerasa, ya sea incrementando o disminuyendo la transcripción (producción de RNAm) o produciendo cambios estables en la estructura de cromatina (DNA). Estos cambios en la estructura de cromatina pueden producir cambios a largo plazo en la tasa de transcripción al alterar la accesibilidad de un gen particular al aparato transcripcional (Tobin, 1994). Posterior al incremento de la acción de la RNA polimerasa por los factores de transcripción, y tomando como ejemplo el c-fos, una vez es activado este gen, el RNAm "dirige" la fabricación de la proteína Fos en los ribosomas del retículo endoplásmico. La proteína Fos puede dimerizarse consigo misma o con proteínas de otros protooncogenes ; el dímero regresa al núcleo donde se une a sitios específicos del DNA involucrados en la iniciación de otros procesos de transcripción genética (genes tempranos o tardíos) que conducen a la síntesis de nuevos péptidos, hormonas, proteínas, factores de crecimiento, proteínkinasas, enzimas, neurotransmisores o receptores. La acción conjunta de Fos y Jun es más efectiva que la acción independiente de cada uno, pues actúan como reguladores el uno del otro; tanto es así, que el c-jun aparece como un factor de transcripción positivo y el jun-B como representante de funciones negativas o represivas (Post, 1994).
4. Mecanismos de represión de la transcripción:
Por otro lado, la inhibición, y por tanto la modulación de la expresión genética, se lleva a cabo por un proceso de defosforilación por acción de las proteín-fosfatasas específicas (PP-1 y PP-2A en el caso de CREB) (Hagiwara et al., 1992) o por la acción de pequeños elementos (proteínas) cis-reguladores como el ICER (inducible cyclic AMP early repressor), que son producidos por la unión de factores de transcripción con el gen CREM (cyclic AMP responsive element modulator). Los ICER, una vez formados a nivel ribosomal, forman homodímeros o heterodímeros que se dirigen a un sitio de unión CRE y bloquean la transcripción inducida por el AMPc en una forma más significativa que la obtenida por acción de CREMa y CREMb, proteínas igualmente producidas tras la interacción gen CREM - factor de transcripción. Una característica importante de los ICER es su inductibilidad (son activados por CREB, CREMt y ATF1) sin mediación de la fosforilación (carecen de P-box), lo que los convierte en la única proteína cuya función es regulada por su concentración celular. En células no estimuladas los niveles de ICER están por debajo del umbral de detección. Además, los ICER son capaces de autoregularse al unirse ávidamente al gen CREM inhibiendo su propia transcripción (Foulkes et al., 1991 ; Molina et al., 1993).
Recientemente se está trabajando en un nuevo aspecto de la transducción de señales : el intercambio entre las diferentes vías. Se creía que los receptores que trasmiten señales a través del segundo mensajero AMPc eran independientes de otras vía como la del ras (el primer oncogene implicado en el cáncer humano). Sin embargo, algunas vías de AMPc parecen inhibir la señal dependiente de la proteína Ras y con ello el crecimiento de algunas células al interrumpir las señales mitogénicas del oncogén y su proteína (Krontiris, 1995).
En resumen, para la activación inicial del sistema AMPC, se requiere la unión de los neurotransmisores a su receptor (1). Dicha unión activa la proteína G, la cual a su vez estimula la actividad de la AC asociada a la membrana (2). Ésta convierte el ATP en AMPc (3), lo que permite la disociación de la PKA en subunidades catalíticas y reguladoras (4). Las unidades catalíticas de la PKA migran al núcleo donde fosforilan y activan los factores transcripcionales como CREB, CREM y cIEG (5). La atenuación de los factores puede darse por acción de las fosfatasas nucleares (6). Para la inducción de la transcripción parece precisarse de un cofactor el CBP (CREB binding protein) (7) que permite la interacción de los factores con el sitio de consenso CRE ubicado en los promotores de genes de respuesta al AMPc (8). Los factores fosforilados también activan la transcripción del promotor CREM (9), el cual a su vez conduce a un rápido incremento en los niveles de proteínas ICER, que reprimen la transcripción inducida por el AMPc (10). La caída en los niveles de ICER lleva a la liberación de la represión y permite un nuevo ciclo de activación transcripcional .
El sistema de segundos mensajeros está conformado por moléculas que se activan tras la acción de enzimas fosforiladoras. Estas moléculas pueden ser hidrosolubles y liposolubles, y tienen como fin la amplificación del estímulo nervioso en la célula postsináptica. Entre las moléculas hidrosolubles encontramos el adenosín-monofosfato cíclico [AMPc], el inositoltrifosfato [IP3] y los iones de Ca++. Entre las liposolubles, el óxido nítrico [NO-] y las prostaglandinas [PGs]. [1]. AMPc (AMP cíclico): El AMPc es el sistema de segundos mensajeros que media las acciones de varios receptores en el SNC y otros órganos. Cuando el receptor metabotrópico es estimulado, se producen cambios en la proteína G consistentes en la disociación (separación) de sus subunidades a y bg. La disociación separa la proteína G del receptor. La subunidad a de la proteína G interactúa con la enzima adenilciclasa, encargada de la formación del AMPc a partir de una molécula de ATP (adenosín trifosfato). A su vez, el AMPc se une a la proteínkinasa A (PKA) y la activa. La PKA activada fosforila una variedad importante de proteínas encargadas del funcionamiento celular, aumentando o disminuyendo su actividad : receptores, canales iónicos y proteínas intranucleares que interactúan con genes específicos. [2]. Inositol trifosfato y Diacilglicerol: Otra proteína G, diferente a la del AMPc, al ser activada promueve la acción de otra enzima, la fosfolipasa C (PLC). La PLC actúa sobre el fosfatidil inositol bifosfato (PIP2) y lo convierte en inositol trifosfato (IP3) y en diacilglicerol (DAG). El IP3 se une a receptores específicos de canales iónicos en el retículo endoplásmico, un enorme depósito de Ca++ en el interior de la célula, permitiendo la liberación de entre un 30% a 50% de su contenido de este ión al citoplasma. El Ca++ activa las proteínkinasas I, II y III para permitir la fosforilación de proteínas. Por otro lado, el DAG, también se une al Ca++, activando otra enzima, la proteínkinasa C (PKC), la cual fosforila una amplia variedad de proteínas como receptores. La PKC es uno de los mayores mediadores de señales generadas en estímulos externos (unión neurotransmisor - receptor). Mecanismos de transcripción: La habilidad de las células para regular su expresión genética permite mantener su función normal y adaptarse al entorno. Esto se logra por medio de las moléculas encargadas de la transducción y transcripción de señales que permiten amplificar o modular cada estímulo que impacta la membrana celular, sus receptores y los canales iónicos. Entre los factores de transducción encontramos los ya mencionados AMPc y Ca++ (IP3 y DAG), con sus respectivas proteínkinasas. Éstas últimas, una vez activadas interactúan con proteínas llamadas factores de transcripción, los cuales a su vez tienen una gran afinidad por distintos genes ubicados en el DNA. Los factores de transcripción después de activar o reprimir la expresión de ciertos genes permiten la formación de RNA mensajeros (material genético que lleva una copia del gen original) y estos a su vez, permiten la formación de nuevas proteínas en los ribosomas. |
EVOLUCIÓN DE LOS MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN Y TRANSCRIPCIÓN |
Aunque este sistema complejo de transducción y transcripción de señales, esté organizado en forma tan secuencial que cada paso parece indispensable para el siguiente, debe tenerse en cuenta que es ciertamente flexible y ha estado sometido a los avatares de la evolución. Las secuencias de DNA de los elementos reguladores de la transcripción resultan de la selectiva ventaja que estas secuencias podrían ofrecer para la expresión temporal de genes estructurales adyacentes (Tobin, 1994). La complejidad en la expresión genética que se logró por medio de la evolución pudo haber resultado no sólo de la duplicación, divergencia y separación de exones (fracción de DNA leída por la RNA polimerasa) por intrones (fracción de DNA no transcrita) de los genes existentes, sino también de un proceso de recomposición que generó factores con nuevas propiedades (Brenner, 1988). Por otro lado, sin embargo, es posible encontrar que el AMPc está presente como mensajero intracelular no sólo en humanos y mamíferos, sino también en invertebrados como la Aplysia, conservándose a pesar de la evolución (Sassone-Corsi, 1995). Los oncogenes pueden encontrarse en diferentes especies de vertebrados e invertebrados, como es el caso del oncogene ras (un acrónimo para el sarcoma de la rata) que fue conservado por la evolución en organismos muy diferentes al ser humano (Krontiris, 1995).
La mayoría de lo que conocemos acerca de las funciones de las proteínas cerebrales se basa en varias técnicas : el análisis electrofisiológico de canales iónicos y receptores expresados recombinantemente, la hibridización in situ que permite la identificación del RNAm, la amplificación de RNA, más sensible que la anterior y que permite la identificación de proteínas expresadas en baja cantidad y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), una técnica sensible y rápida para detectar DNA (Monyer & Lambolez, 1995).
La habilidad de una sustancia o fármaco para generar una respuesta a partir de la unión al receptor es denominada eficacia y no está relacionada con la afinidad por el receptor. Los agonistas del receptor (activadores del receptor) poseen una estructura química parecida a la del transmisor y tiene, al unirse con el receptor postsináptico específico, el mismo efecto que el transmisor (Buspirona). Sin embargo, la unión agonista-receptor también conduce a una desensibilización o "down-regulation" del receptor debido a su fosforilación por acción de la proteínkinasa C (mecanismo de retroalimentación negativa) (Dean et al., 1993). A nivel de receptores presinápticos los agonistas ejercen un efecto opuesto (antagónico). Los antagonistas del receptor (inhibidores del receptor) son sustancias que, gracias a la similitud de la estructura química con la de los transmisores, pueden unirse al receptor, pero son incapaces de activarlo (Atropina). La acción de los antagonistas, contrario a lo que podría pensarse, no conduce a una sensibilización de los receptores e incluso puede llevar también a una desensibilización. La diferencia estriba en la capacidad de inducir un "up-regulation" (Dean et al., 1993). Un medicamento puede tener también, una acción directa sobre el cuerpo celular de la neurona, modificando sus características eléctricas e influyendo, por tanto, sobre la conducción de los impulsos nerviosos (curare).
Sin embargo las modificaciones en la neurobiología de los trastornos psiquiátricos y su tratamiento van más allá de estos hallazgos iniciales, involucran mecanismos intracelulares que conducen en último término a la modificación de la función y estructura neuronal. Post hizo mención a la transducción del estrés psicosocial en la neurobiología de los trastornos afectivos recurrentes; se partirá de estos hallazgos para comprender los cambios a largo plazo que suceden en aquellos y que podrían servir de ilustración para los trastornos psiquiátricos en general (Post, 1992).
El primer episodio de trastorno afectivo, maníaco o depresivo, está significativamente más asociado a estresores psicosociales que episodios que ocurren en etapas posteriores de la enfermedad. Existen descubrimientos recientes en neurobiología que indican que la estimulación eléctrica y química y los estresores psicosociales afectan la expresión genética, de tal manera que los eventos agudos pueden conducir a efectos a largo plazo. Por otro lado, varios estudios retrospectivos con pacientes afectivos confirman a través de diferentes escalas como la Paykel Life Events o la entrevista semiestructurada de Brown-Harris, que en los primeros episodios existe en mayor proporción un evento vital que precede al episodio, cuando se comparan con episodios sucesivos, con significancia estadística y en muestras de pacientes que van desde 78 hasta 267 individuos. El estudio del NIMH corrobora que los pacientes con un episodio "sensible al medio ambiente", han tenido pocos episodios previos comparado con los que tienen episodios "autónomos" (p <0.05). Existe también un estudio prospectivo de Mendlewicz et al. quienes encontraron más estresores psicosociales en asociación con la emergencia de un episodio depresivo en sujetos que no han experimentado episodios previos (Post, 1992).
Post, utiliza un modelo no homólogo, el modelo Kindling (de adaptación) utilizado para explicar la recurrencia de las crisis convulsivas en ausencia de medicación, de aparición espontánea y en ausencia de gatillos electrofisiológicos, para abordar el incremento de los episodios afectivos en ausencia de factores desencadenantes. La activación de las vías neurológicas produce no sólo eventos agudos asociados con rápidas alteraciones en el disparo neuronal y las adaptaciones neuronales a corto plazo, sino también una serie de eventos que tienen consecuencias a largo plazo para el organismo a través de cambios intracelulares en la transcripción genética con inducción de factores de transcripción como protooncogenes, en un proceso que puede tomarse días, meses o años. Los genes de manifestación temprana como fos y jun tienen un inicio de acción rápido que desencadena una cascada biológica que lleva a la modificación en la producción de neurotransmisores, receptores y péptidos. Incluso eventos estresantes menores son capaces de inducir protooncogenes c-fos (Post, 1992). Sobre el efecto del tratamiento psicológico o farmacológico en estos mecanismos intracelulares, implica tener en cuenta que algunos cambios representan el proceso patológico primario y requieren disminución, pero otros representan mecanismos compensatorios y requieren su aumento. La respuesta al tratamiento psicofarmacológico depende de la etapa y el curso longitudinal del trastorno afectivo. La mayoría de los tratamientos en psiquiatría deben administrarse en forma repetida para que induzcan cambios a largo plazo y relativamente estables.
Con respecto a la psicoterapia, Post postula, basado en los hallazgos mencionados, que las terapias psicodinámicas por estar basadas en la "memoria representacional" (sistema límbico) pueden ser apropiadas para episodios iniciales de depresión mayor o disforias relacionadas con un evento estresante, pero en episodios recurrentes de emergencia espontánea, el uso de terapias cognitivo-comportamentales e interpersonal pueden ser más apropiadas por la utilización de "memorias de hábito" (Post, 1992). Un hallazgo importante ha sido el de la migración de los "rastros de memoria" (RNAm de c-fos) a diferentes áreas cerebrales. Así, en monos rhesus, la "memoria representacional" puede depender de sustratos límbicos", pero la "memoria de hábito" se localiza luego en sustratos estriatales (Post, 1992). Las intervenciones farmacológicas, en ese sentido, podrían requerir también una diferenciación en función de la etapa de evolución de la enfermedad, de tal manera que medicamentos que fueron eficaces en etapas tempranas pueden no serlo en etapas posteriores (Post, 1993). La sensibilización puede ser prevenida con la instauración temprana y continua de medicamentos como el Litio o los antidepresivos, ya que la suspensión del tratamiento lleva a una menor respuesta cuando es reinstaurado por una mayor reacción de los sistemas intracelulares a eventos estresantes de similar magnitud al inicial o por un fenómeno similar al "Kindling" que lleva a la activación espontánea de los mismos (Post, 1992).
La expresión normal de los cIEG puede verse dramáticamente incrementada después de la aplicación de varios tipos de estímulos como traumas quirúrgicos, convulsiones (se puede detectar RNAm a nivel del gyrus dentado en la amígdala en animales sometidos a convulsiones tipo Kindling), intervenciones neurofarmacológicas, estimulación sensorial y cambios comportamentales (Hunt et al., 1987 ; Dragunow & Robertson, 1987 ; Manji et al., 1995 ; Hyman & Nestler, 1996). Ahora se sabe que la activación noradrenérgica, dopaminérgica, colinérgica, glutamaérgica y opioide, por PIV o factores de crecimiento, inducen c-fos a través del sistema de segundos mensajeros en regiones específicas del cerebro; así, la deprivación de agua incrementa el c-fos en el hipotálamo, el dolor a nivel de la médula espinal y el tálamo. Adicionalmente, se puede observar RNAm de c-fos a nivel del gyrus dentado en pacientes con convulsiones tipo Kindling. Las alteraciones a largo plazo incluyen también niveles de TRH, encefalinas y CRH, lo que podría explicar las alteraciones hormonales vistas en los pacientes con trastornos afectivos (Post, 1992).
El tipo, magnitud y repetición del evento estresante puede ser crítico para los efectos a largo plazo. Adicionalmente, la calidad del estresor afecta sistemas neurales específicos. Estos eventos pueden tener diferentes consecuencias cognitivas, comportamentales y neurobiológicas. Existen dos tipos de sensibilización de los sistemas neurales que conduce a la reaparición de episodios, el mecanismo asociado con la vulnerabilidad del paciente y el que se deriva del episodio afectivo como tal y que conduce a las transformaciones biológicas ya mencionadas (Post, 1992).
PORVENIR DE LA INVESTIGACIÓN MOLECULAR |
Como se ha mencionado, hasta hace dos décadas era poco lo que se conocía sobre los mecanismos de transducción y transcripción de señales intraneuronales. El mecanismo de acción de los medicamentos disponibles en psiquiatría, por ejemplo, se limitaba tan sólo a la descripción de los cambios sinápticos de las catecolaminas. Los neuropéptidos y los aminoácidos prácticamente no se conocían como neurotransmisores.
Actualmente, la investigación farmacológica está basada en la producción de psicofármacos cada vez más selectivos, no sólo sobre diferentes tipos de receptores, sino también sobre los subtipos de éstos. Sin embargo, poco esfuerzo se ha realizado para desarrollar fármacos que actúen sobre segundos mensajeros. Esto no se refiere a los hallazgos relativamente recientes sobre el mecanismo de acción de varios psicofármacos, en especial el Litio y los antidepresivos. Neurotransmisores como la adenosina (un inhibidor de la liberación de neurotransmisores a nivel presináptico), o elementos que hacen parte del sistema de segundos mensajeros como el ATP y el óxido nítrico (que sirve como mensajero interneuronal y utiliza la vía del GMPc), son considerados, entre otros, como parte de la farmacología del siglo XXI.
Con respecto a la etiología de los trastornos psiquiátricos, los años venideros permitirán quizá encontrar marcadores biológicos que permitan diagnosticar con mucha certeza o puntualidad enfermedades multimodales como las esquizofrenias y las depresiones o posiblemente más específicas como el trastorno obseso-compulsivo (Snyder, 1995).
FUENTE: Tamayo JM. "Psicofarmacologia On-Line" http://psicofarmacologia.info/. Jorge M Tamayo, psiquiatra y farmacólogo clínico de la Universidad de Antioquia (Medellín, Colombia)
Colaboración: Jesualdo Fuentes, MD |
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