Antimaníacos y Eutimizantes (Trastorno Bipolar)

FUENTE: Tamayo JM. "Psicofarmacologia On-Line" http://psicofarmacologia.info/. Jorge M Tamayo, psiquiatra y farmacólogo clínico de la Universidad de Antioquia (Medellín, Colombia).


Antimaníacos y Eutimizantes. (Estabilizadores del Estado de Ánimo)

CARBONATO DE LITIO

A pesar de su descubrimiento en 1817, el Litio sólo vino a ser visto como un efectivo antimaníaco y como un profiláctico del trastorno maníaco-depresivo desde los trabajos del médico australiano John Cade en 1949 y de Schou en 1954, confirmando las observaciones iniciales de Cade; desde entonces su uso se incrementó al punto que hoy permanece como el tratamiento más ampliamente usado en el trastorno afectivo bipolar (Schou et al., 1970 ; Goodwin & Jamison, 1990 ; Jefferson, 1990), estimándose que en los países más industrializados hasta un 0.13% a 0.18% de la población lo consume (Manji et al., 1995a ; Johnson & McFarland, 1996). 


Sin embargo las tasas de prevalencia del TAB (1%) y el porcentaje de pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con Litio (70%) permiten deducir que éste está siendo subutilizado pues se esperaría que hasta un 0.7% de la población lo consumiera (Johnson & McFarland, 1996). En un estudio realizado con mujeres que presentan una enfermedad bipolar típica, el Litio ha aumentado su esperanza de vida en 6.5 años, ha restablecido 10 años de su actividad cotidiana perdida y ha eliminado 8.5 años de complicaciones médicas y psiquiátricas (Gelenberg, 1988).

FARMACOCINÉTICA

El Litio se encuentra en diferentes presentaciones farmacológicas según el país donde se comercializa. Existen preparados de rápida absorción (carbonato de litio) y de liberación prolongada. Los iones de Litio constituyen sólo el 10% a 20% del contenido de estas formulaciones (8.12 mEq de Litio por cada 300 mg. de carbonato de litio). 


Una completa disociación de las sales de litio en sus iones se produce tras su administración oral, lo que permite una rápida absorción por difusión pasiva. Sólo una pequeña fracción es transportada activamente por mucosa intestinal en intercambio con Na+ (Kilts, 1998). Se recomienda tomar después de una comida con abundante agua, para prevenir la acción laxativa, disminuir las molestias gastrointestinales (náuseas y diarrea) y los temblores en extremidades y aumentar la absorción. Además un estado de deshidratación podría incrementar los niveles plasmáticos de Litio con dosis similares (USP-DI, 1997).

No se une a proteínas plasmáticas y tiene una distribución similar al del volumen corporal total. Se alcanzan concentraciones estables a los 4 días (5-7) con una magnitud similar a las plasmáticas en corazón y tejido pulmonar ; en células rojas, leche materna, músculo y LCR las concentraciones son aproximadamente la mitad de las plasmáticas, mientras en saliva, cerebro y glándula tiroides las concentraciones son más elevadas que las plasmáticas (Schou & Amdisen, 1973 ; Ward et al., 1993 ; Kilts, 1998). 


No es metabolizado por ninguna vía y no posee acciones inhibitorias o estimulantes del sistema de la citocromo P450. Se excreta por vía renal en un 95%, pero es reabsorbido en un 80% a nivel del túbulo contorneado proximal, compitiendo con la diuresis del Na+ (ya que poseen un radio iónico de hidratación similar); debe administrarse por lo tanto con una dieta rica en sal. Por vía fecal se elimina 1% y por sudor 4-5%. Los diuréticos tiazídicos incrementan los niveles plasmáticos en un 30-50% (American Psychiatric Association, 1994 ; Kilts, 1998).

Los obesos tienen un mayor aclaramiento del Litio con un menor volumen de distribución, por lo que requieren dosis mayores (Reiss et al., 1994). En individuos de raza negra la vida media puede ser más larga (Bowman & Nurnberger, 1993). En niños la vida media de eliminación es similar a la observada en adultos (Vitiello et al., 1988). En embarazo, la tasa de filtración glomerular de la mujer se incrementa y la depuración de creatinina se dobla, lo que conduce a una mayor excreción del Litio (Llewellyn et al., 1998).
Farmacocinética de los eutimizantes (estabilizadores del estado de ánimo) 

FARMACODINAMIA

El Litio es más eficaz en el manejo profiláctico del trastorno afectivo bipolar que en el manejo agudo del episodio maníaco, ya que su acción sólo viene a observarse al cabo de 7 a 10 días (Goodwin & Jamison, 1990). Este período de latencia se debe a que los efectos terapéuticos del Litio involucran la activación y modulación de una serie de proteínas intraneuronales como se profundizará más adelante. Con la administración aguda se postula que el Litio compite con el Na+ para ingresar a la célula a través de canales de Na+ dependientes de voltaje solamente en neuronas activas, por lo que se producen grandes concentraciones de Litio intracelular (unas 5 a 10 veces más altas que en el exterior de esas neuronas activas).


Sin embargo, este evento parece poco relevante en los efectos a antimaníacos del Litio (Lenox et al., 1998). La actividad de la bomba Na+-K+ ATPasa parece estar disminuida en pacientes con depresión unipolar o bipolar, conduciendo a una retención de Na+ y Ca++ intraneuronal y una disminución del gradiente electroquímico necesario para una futura despolarización. Con la administración crónica dell Litio se produce un incremento en la actividad de la bomba en membranas de eritrocitos con la consecuente disminución del Na+ y el Ca++ intraeritrocitarios en pacientes bipolares. Los eritrocitos pueden ser utilizados como un modelo periférico para evaluar el transporte de Litio a través de la membrana, ya que los niveles intraeritrocitarios de Litio parecen correlacionarse más adecuadamente con las concentraciones en tejido cerebral (Lenox et al., 1998).

En cuanto a los neurotransmisores, los efectos antidepresivos del Litio están en relación con el incremento de serotonina a las 2 a 3 semanas en el SNC (hipocampo, hipotálamo, corteza parietal) por acción sobre diversos niveles (síntesis [aumento de la recaptación de triptófano], almacenamiento, catabolismo, liberación, recaptación, receptores e interacción receptor-efector). Sobre los receptores somatodendríticos 5-HT1A el catión produce una disminución de su sensibilidad permitiendo un incremento neto de la liberación del neurotransmisor por cada impulso, sin afectar los receptores postsinápticos (Hotta & Yamawaki, 1988). 


Con respecto a la noradrenalina, estudios preclínicos sugieren que el Litio reduce la actividad de la adenilciclasa (AC) estimulada por receptores beta-adrenérgicos y que en forma crónica facilita la liberación de noradrenalina tras la desensibilización de autoreceptores alfa2, pero bloquea la hipersensibilización de los receptores beta como consecuencia de la depleción noradrenérgica. En otras palabras, el Litio disminuye, inicialmente, y modula, posteriormente, los efectos propios de la estimulación de receptores beta-adrenérgicos (Lenox et al., 1998). 


El Litio aumenta el recambio de dopamina en el eje tuberoinfundibular, pero disminuye la hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos al parecer responsables en parte del desarrollo de los episodios maníacos, sin alterar su densidad; estas acciones no son efectuadas directamente sobre los receptores sino a través de mecanismos intracelulares (Gallager et al., 1978). Puede aumentar la liberación de acetilcolina tras su administración crónica a ratas como lo demuestra la potenciación de las convulsiones inducidas por un agonista muscarínico, las cuales son a su vez atenuadas tras la administración de mioinositol (Tricklebank et al., 1991). 


Además, bloquea el desarrollo de hipersensibilidad de los receptores colinérgicos muscarínicos. El Litio normaliza los niveles plasmáticos y de LCR del GABA en pacientes bipolares y unipolares, previamente disminuidos (Berretini et al., 1982 ; 1986), y eleva los niveles de GABA a nivel de striatum, amígdala e hipotálamo (Gottesfeld et al., 1971). Otros neuropéptidos como las metencefalinas, las leucoencefalinas, las dinorfinas y las taquicininas son incrementados a nivel de los ganglios basales, el núcleo accumbens y el striatum con hiposensibilización de receptores opiáceos presinápticos, explicando posiblemente un efecto secundario común, el temblor (USP-DI, 1997 ; Lenox et al., 1988).

Como se ha mencionado, el Litio no ejerce su acción directamente sobre la densidad de los receptores. Hallazgos muy importantes de los últimos años con respecto al mecanismo de acción del Litio señalan que éste catión actúa sobre mecanismos de transducción intraneuronal que partcipan de la vía del fosfatidil inositol y el AMPc.


 Los cambios provocados por la administración crónica de Litio van más allá de los cambios mediados por la unión de un agonista a un receptor, e involucran niveles de proteína G acopladas a la adenilciclasa (AC) (Gs y Gi) o a la fosfolipasa C (PLC) (Gp). En estado inactivo la proteína Gs (estimulante ligada a la vía del AMPc) se caracteriza por tres subunidades (alfa, beta, gamma) ; una de ellas, alfa, contiene en su interior una molécula de GDP. Tras la activación del complejo receptor-proteína Gs, la subunidad a se separa de las otras y el GDP es remplazado por GTP, un proceso que requiere de la presencia del ion Mg++. El Litio (a altas concentraciones) compite con el Mg++ impidiendo la activación de la proteína Gs y por lo tanto la de la adenilciclasa (Avissar et al., 1988). 


Por otro lado, el Litio ejerce un efecto opuesto en la proteína Gi (inhibitoria ligada a la vía del AMPc), incrementándola. Este aumento en la concentración de la proteína Gi conduce a la reasociación de las subunidades de la proteína Gs, inactivándola (Post et al., 1992b). En síntesis, el Litio administrado crónicamente a niveles terapéuticos, disminuye la actividad de la vía del AMPc por disminución de la actividad de la Gs y por aumento en la concentración de la Gi. Este mecanismo explicaría algunos efectos adversos del Litio como el hipotiroidismo eutiroideo y la diabetes insípida nefrogénica, pues la tirotropina y la vasopresina actúan por la vía de la AC (Lenox et al., 1998). Sin embargo, los efectos inhibitorios del tratamiento crónico con Litio sobre la AC del cerebro de rata no son reversados tras la administración de Mg++, pero si por altas concentraciones de GTP, sugiriendo que la actividad del Litio sobre el sistema del AMPc es de una magnitud e importancia mucho menor que aquella ejercida sobre el sistema del inositol fosfato, el cual se describe a continuación (Mork & Geisler, 1989).

Cuando se administra Litio, inicialmente se produce una inhibición no competitiva de la enzima inositol monofosfatasa en un 50%, siempre y cuando se encuentre en concentraciones terapéuticamente relevantes a nivel cerebral (Nahorski et al., 1991). Además, el Litio interfiere con el reciclaje del inositol y conduce, por lo tanto, a la disminución del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato de la membrana celular y de sus metabolitos, el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG) (Post et al., 1992b). Estos efectos se observan en vías neuronales más con mayor actividad y son bloqueados por la administración concomitante de mioinositol exógeno (Tricklebank et al., 1991). 


La vía del fosfatidil-inositol es activada por estímulo de receptores muscarínicos (M1, M3), noradrenérgicos (a1), serotoninérgicos (5-HT2), histaminérgicos (H1), glutamatérgicos (NMDA, kainato), sustancia P y hormona liberadora de tirotropina (TRH) (Post et al., 1992b). Sin embargo, a pesar del mecanismo de acción del Litio propuesto, varios estudios han mostrado que diversos tipos de células difieren en la regulación de los niveles de inositol, por lo que la acción crónica del Litio debe ir más allá de la simple depleción del inositol (Manji et al., 1995b). 


La exposición aguda al Litio facilita un número de respuestas mediadas por la PKC como la liberación de catecolaminas y serotonina, mientras que la exposición crónica resulta en una "downregulation" de las isoformas a y e de PKC (Lenox et al., 1998). Como la activación de la PKC facilita la liberación de neurotransmisores, la administración crónica de Litio conducirá a una disminución de la transmisión sináptica. La función de varias proteínas G puede ser modificada en forma indirecta por el Litio a través de la fosforilación inducida por la PKC. La administración crónica del catión lleva a la disminución de los RNAm de varias proteínas G, posiblemente a través de cambios transcripcionales mediados por la fosforilación de factores de transcripción a cargo de la PKC. La acción del Litio sobre las proteínas G puede servir para explicar su efecto profiláctico a largo plazo (Manji et al., 1995b).

La acción crónica del Litio sobre la PKC va más allá de disminuir la liberación de neurotransmisores, regula también la activación de factores de transcripción preexistentes (CREB) y de genes de respuesta temprana (c-fos) (Kalasapudi et al., 1990), que modulan la expresión genética de proteínas críticas en la regulación de la función sináptica como la MARCKS (myrostoylated alanine-rich C-kinase substrate) que ha sido implicada en los procesos neuronales asociados con la reestructuración del citoesqueleto y la señalización relacionada con la neuroplasticidad (Lenox et al., 1996). 


El Litio administrado en forma crónica reduce en forma marcada la concentración de MARCKS en hipocampo y por lo tanto regula la señalización aberrante en el cerebro de pacientes bipolares (Lenox et al., 1992). La administración crónica también conduce a cambios en genes de expresión de péptidos neuromoduladores (prodinorfina, preprotaquinina y neuropéptido Y) y de receptores de hormonas (glucocorticoide tipo II) (Lenox et al., 1998).

En síntesis, la acción del Litio permite la regulación de las vías de transducción de señales en regiones críticas del cerebro. Tanto el efecto antimaníaco (alcanzado en días o semanas) como el antidepresivo (en semanas) pueden mantenerse indefinidamente sin desarrollar tolerancia e incluso un tiempo después de suspendida la terapia, ya que el Litio se acumula en la célula siendo su remoción menos eficiente que la del Na+ (American Psychiatric Association, 1994). 


Los procesos biológicos responsables de las manifestaciones clínicas de depresión y manía pueden ser debidos a una inhabilidad para aplicar una serie de respuestas compensatorias apropiadas necesarias para mantener la homeostasis a nivel del sistema límbico y de otras estructuras asociadas con él. Así mismo, estos estudios también abren la inquietud para la búsqueda de una(s) proteína(s) aberrantes debidas a un defecto genético y responsable(s) de las manifestaciones del trastorno bipolar (Manji et al., 1995a).

INDICACIONES GENERALES

El USP-DI, Drug Information for the Health Care Professional, en su 17a edición de 1997, menciona varias indicaciones posibles para este catión (USP-DI, 1997):

· Tratamiento episódico del trastorno afectivo bipolar: En pacientes con episodios maníacos o depresivos en curso se ha observado una respuesta parcial o completa hasta en un 60% a 80% de todos los pacientes, con una latencia de inicio de respuesta de 5 a 10 días y requiriéndose de 6 a 8 semanas para una respuesta completa en los respondedores (Stokes et al., 1971 ; Taylor & Abrams, 1981 ; Goodwin & Jamison, 1990). En muchas ocasiones se asocia a antipsicóticos durante la primera semana (Shopsin et al., 1971; Goodwin & Zis, 1979 ; Goodnick & Meltzer, 1984) y/o a BZDs (Lorazepam o Clonazepam) (Manji et al., 1995a). Aunque la percepción general es que los antipsicóticos son superiores al Litio en el manejo del episodio maníaco, estudios realizados hace 3 décadas habían mostrado todo lo contrario, con tasas de respuesta del 74% para los pacientes con Litio y del 22% para aquellos tratados con antipsicóticos (Johnson et al., 1968). Los antipsicóticos son útiles básicamente porque controlan la actividad motora y los síntomas psicóticos más rápido que el Litio (Goodwin & Jamison, 1990).

· Profilaxis del trastorno afectivo bipolar: Un 29% a 34% (algunos hablan del 61%) de los pacientes que toman Litio experimentan recurrencias de episodios maníacos vs. un 81% a 100% de los que reciben placebo (p < 0.001) (Schou, 1979b ; Kane et al., 1982 ; Goodwin & Jamison, 1990 ; Hirschfeld et al., 1994). Dicho de otra manera, un 55% a 63% de los pacientes con cuadros bipolares mostrarán una adecuada respuesta al litio como profiláctico (vs 21% con placebo) (Appleton & Davis, 1980 ; Prien et al., 1984) y, en un período de 2 años, cerca del 58% de los pacientes con TAB que tuvieron una respuesta inicial al litio y lo continúan tomando, estarán protegidos de una recurrencia (Stallone et al., 1973). El Litio también ha demostrado ser eficaz en el control del trastorno ciclotímico (Peselow et al., 1982).

Cuando el Litio es descontinuado, el 80% a 90% de los pacientes presentan recurrencias en los dos primeros años (un 50 % al cabo de 3 meses) y la morbilidad afectiva y el riesgo suicida se incrementan marcadamente durante varios meses, especialmente si la suspensión es abrupta (4.7 veces mayor riesgo de recurrencia que la suspensión lenta) (Suppes et al., 1991 ; Faedda et al., 1993). El estudio retrospectivo de 1.594 pacientes con Litio para el tratamiento del trastorno bipolar durante 6 años (administración usualmente irregular), mostró que aquellos que suspendieron la medicación mostraban más altas tasas de hospitalización psiquiátrica (Johnson & McFarland, 1996).


En un estudio con 161 pacientes con trastornos bipolares quienes fueron tratados con Litio durante 4.2 +/- 3.1 años, se observó que el catión redujo la morbilidad en un 80% con respecto a los niveles pretratamiento medidos por el número de episodios por año (p < 0.0001) y la proporción de tiempo en estado de enfermedad (p < 0.0001). El tiempo en que los pacientes permanecieron sin un nuevo episodio maníaco o depresivo fue menor con la rápida descontinuación del Litio como lo mostró el estudio de Faedda y colaboradores (5 veces menor que con la descontinuación gradual), y las reducciones del riesgo de manía (4.4 veces) y depresión (3.4 veces) después de la suspensión gradual fueron mayores. 


Se descubrió además, que a medida que pasaba el tiempo desde la suspensión gradual vs. la abrupta, las diferencias en el porcentaje de pacientes que se mantenían libres de recurrencia se acrecentaron (3.3 veces para el primer año [72.9% vs. 22.1%], 8.28 veces para el segundo año [43.9% vs. 5.3%] y 20.4 veces para el tercer año [36.8% vs. 1.8%] ; al quinto año, hasta un tercio de los pacientes con suspensión lenta permanecían estables). Lo que es altamente preocupante es que el patrón de ciclaje previo al tratamiento se modificó luego de la suspensión abrupta, acortándose los intervalos intercríticos. Aunque no hubo diferencias en la suspensión abrupta para los tipos I y II de TAB, los pacientes con TAB tipo II se beneficiaron mucho más que los pacientes con TAB tipo I con la descontinuación lenta (2.44 veces más tiempo de eutimia) (Baldessarini et al., 1996). 


En algunos individuos se ha identificado un fenómeno potencial de refractariedad luego de la suspensión ; así, pacientes con adecuado control del TAB debido a la administración prolongada de Litio, que luego descontinúan el tratamiento por diversas causas, no responden a la reinstauración del Litio cuando se presenta un episodio recurrente (Post et al. 1992a ; Maj et al., 1995). Gelenberg y colegas encontraron que los sujetos con más de tres episodios afectivos no responden bien a la terapia de mantenimiento con Litio, estableciendo una relación directa entre el número de episodios y la respuesta al medicamento : pobre desarrollo = 7.7 episodios previos en promedio; regular desarrollo = 5.3 episodios previos y buen desarrollo = 3.8 episodios previos (Gelenberg et al., 1989 ; O'Connell et al., 1991).

En algunos pacientes se requiere la adición de otros compuestos como anticonvulsivantes ; esto es particularmente común en pacientes con episodios afectivos mixtos (Clothier et al., 1992)), cicladores rápidos (donde un 72% a 82% no responden al Litio solo (Dunner & Fieve, 1974)), episodios de gran severidad, farmacodependientes, compromiso neurológico asociado o aquellos que hacen una secuencia depresión - manía - normalidad (Goodwin & Jamison, 1990 ; Clothier et al., 1992).

Varios autores han enunciado los predictores de buena respuesta al Litio : manía eufórica o grandiosa, manía con rasgos psicóticos consistentes con el afecto, antecedente familiar de manía, ausencia de rasgos de personalidad "neurótica", personalidad premórbida ciclotímica, regreso a la normalidad entre los episodios de la enfermedad, secuencia episódica manía - depresión - eutimia, comienzo rápido de una depresión retardada, red social y familiar de apoyo adecuadas, relación Litio glóbulos rojos : plasma elevada, aumento del rango de potencial evocado, buena respuesta inicial en los primeros 6-12 meses, test de supresión de Dexametasona negativo, presencia del antígeno M en el grupo sanguíneo MNS y disminución de la respuesta de prolactina a la hipoglicemia (Grof et al., 1993 ; Abouh-Saleh, 1993).


 Son predictores de pobre respuesta : enfermedad bipolar con ciclado rápido o presencia de síntomas subsindrómicos entre los episodios, respuesta inicial pobre, comienzo lento de depresión crónica o atipicidad (patrón en el que el episodio depresivo antecede al maníaco), manía orgánica (asociada a causas neurológicas, farmacológicas, endocrinológicas, metabólicas y neoplásicas), alcoholismo y farmacodependencia, depresión secundaria, hipotiroidismo, deficiencia de folato, rasgos psicóticos no consistentes con el afecto, efectos adversos subjetivos marcados, episodio mixto (síntomas depresivos y maníacos entremezclados), manía en estadío 3 (afecto disfórico, actividad psicomotora bizarra, pensamiento incoherente con pérdida de asociaciones, delirios bizarros, alucinaciones y desorientación en tiempo lugar), rasgos paranoides o destructivos, antecedente familiar de esquizofrenia o alcoholismo, enfermedad depresiva severa, manía con bajos niveles de MAO plaquetaria y posiblemente una baja prevalencia de trastorno bipolar entre los familiares (Abouh-Saleh, 1993 ; Calabrese et al., 1996).

Últimamente, la respuesta profiláctica a largo plazo con litio ha sido cuestionada por varios autores europeos y americanos, quienes a través de estudios controlados y naturalísticos sostienen que después de 2 años el medicamento va perdiendo la capacidad de mantener a los pacientes en estado de eutimia, requiriéndose la asociación o el remplazo por otros estabilizadores del estado de ánimo. Moncrieff en una revaluación de los trabajos placebo controlados con Litio para el Trastorno maníaco-depresivo, afirma que a pesar del amplio uso del catión, no se ha dado una reducción en el número de admisiones por episodios afectivos y que varios estudios naturalísticos no encuentran diferencias en el curso de los pacientes que toman Litio con aquellos que no lo hacen (Moncrieff, 1995). 


Esto es igualmente afirmado por otros autores, quienes sostienen que al cabo de 2 años sólo un 33% de los pacientes permanecen libres de recurrencias (Shapiro et al., 1989 ; Marker & Mander, 1989 ; Harrow et al., 1990 ; Maj et al., 1991). Incluso, otros van más allá, postulando que independiente del tratamiento farmacológico utilizado, las recurrencias de los episodios afectivos se presentarán en un 50% de los pacientes durante el primer año, en el 70% durante 4 años y en el 90% a los 5 años (Tohen et al., 1990). Winokur y colaboradores afirman que después de 5 años de farmacoterapia el número de recurrencias promedio por año será de 0.6 (Winokur et al., 1993).

Sin embargo, el hecho que el Litio sea aún el medicamento más utilizado a nivel mundial en el control de los pacientes con TAB se debe en buena medida a los estudios de otros autores que no aceptan los hallazgos de los anteriores y que han encontrado, por el contrario, una respuesta satisfactoria a largo plazo. 


Estos investigadores ponen en duda los resultados de aquellos estudios que niegan la eficacia del litio como profiláctico a largo plazo, ya que, según ellos, adolecen de múltiples limitaciones metodológicas, tales como muestras de pacientes poco homogéneas (inclusión de pacientes esquizoafectivos), duración insuficiente de algunos de esos estudios (menor a 2 años), inclusión de pacientes que venían recibiendo litio previamente, ausencia de monitoreo plasmático (algunos de ellos) y desconocimiento de efectos adversos e inconvenientes tales como problemas cognitivos y de memoria, poliuria, ganancia de peso y temblor, bajos niveles plasmáticos y bajos rangos de litio intraeritrocitario / litio plasmático (< 0.3), que dan cuenta de la suspensión de la medicación o de su uso inadecuado, lo que obviamente afecta las conclusiones de un estudio a largo plazo que pretende evaluar el efecto profiláctico del litio en condiciones de consumo apropiadas (Baastrup et al., 1970 ; Melia, 1970 ; Coppen et al., 1971 ; Prien et al., 1973a ; 1973b ; Stallone et al., 1973 ; Prien & Gelenberg, 1989 ; Suppes et al., 1991 ; Guscott & Taylor, 1994 ; Goodwin, 1995 ; El-Mallakh, 1996 ; Maj et al., 1998). 


Esto explica por qué la pérdida de respuesta profiláctica del litio varía entre 26.1% a 70.5% (41.2% en promedio) según los diferentes estudios (Denicoff et al, 1997a). Mander, por ejemplo, comparó retrospectivamente 29 pacientes con diagnóstico de manía que habían descontinuado el Litio con 50 pacientes que nunca lo habían hecho. El primer grupo mostró una alta tasa de recurrencias en los primeros tres meses de la abstinencia (Mander, 1986). La gran dificultad estriba aparentemente en el tratamiento a largo plazo, ya que estudios de más de 2 años de seguimiento muestran tasas de recurrencias superiores al 50% ; sin embargo, el número de sujetos que permanece en remisión sigue siendo estadísticamente más elevado para aquellos tratados con Litio que para los que reciben placebo (Prien et al., 1973a ; Stallone et al., 1973). Adicionalmente, las tasas de suicidio son menores en los que consumen Litio (Müller-Oerlinghausen et al., 1992).

La disminución del efecto profiláctico con el tiempo (aunque diferente al placebo) no es sólo observada con el Litio. Un estudio naturalístico prospectivo a 5 años evaluó el riesgo de recurrencias con diferentes estabilizadores del ánimo en 82 pacientes con trastorno bipolar. Las tasas fueron similares : del 37% al año y del 73% a los 5 años, con un 66% exhibiendo múltiples recurrencias (maníacas o depresivas) no debidas, aparentemente, a la toma inadecuada de la medicación, ni al consumo de dosis inadecuadas (litemias entre 0.7 y 0.89 mEq/Lt, dosis de Carbamazepina de 700-999 mg./día y dosis de Ácido Valproico de 1250-1499 mg./día. Sólo un 17% de los pacientes estaban completamente eutímicos al final del estudio y un 15% estuvo más de la mitad del seguimiento con síntomas marcados. 


El tiempo medio de supervivencia fue calculado en sólo 2.92 años. Se observó además que la disfunción ocupacional (en el caso de los episodios maníacos), la disfunción familiar (en los episodios depresivos), el mayor número de episodios previos, el patrón de ciclaje rápido y posiblemente un manejo agresivo con la medicación (no explicado por los autores), predicen una más rápida recaída. (Gitlin et al., 1995). La asunción de que los anticonvulsivantes son mejores que el Litio en cicladores rápidos no tiene soporte en investigaciones comparativas (Maj et al., 1998). Al parecer la mejor alternativa para los pacientes que no responden adecuadamente con la monoterapia de alguno de los estabilizadores del ánimo es el tratamiento combinado (Peselow et al., 1994). Un estudio cruzado con seguimiento a 3 años evaluó la respuesta al Litio (1 año), a CBZ (1 año) y su combinación (1 año) en 54 pacientes con TAB y fue seguido por otra fase de un año en la que a aquellos que no obtuvieron respuesta (24 pacientes) se les suministró Valproato más Litio. Un año adicional con terapia triconjugada (Litio + CBZ + Valproato) les fue ofrecido a aquellos que aún permanecían sin responder (7 pacientes). Un 50 % de los pacientes exhibieron respuesta en la primera fase de 3 años ; del 50% restante un 33.3% respondieron tras la asociación Litio + Valproato y un 38.9% de los que seguían sin responder lo hizo al triconjugado. Los autores concluyeron que los porcentajes acumulativos de respuesta fueron : 33% para los que tomaban Litio, 42.9% con CBZ, 50% con Litio + CBZ, 59.5% con Valproato más Litio y 61.9% con los tres (Denicoff et al., 1997b).

Podría concluirse que el tratamiento profiláctico con un estabilizador del estado de ánimo (Litio o anticonvulsivantes) comenzado de manera temprana reduce la morbilidad a largo plazo. Los pacientes con manía clásica o típica, con historia familiar de manía, tienen mayores probabilidades de respuesta al tratamiento y a la profilaxis con Litio en adultos (Maj et al., 1984) y niños (DeLong & Aldershof, 1987). Para Schou, los pacientes que necesitan ser hospitalizados una vez al año o cada dos años, necesitarán un tratamiento profiláctico ; de lo contrario, hasta un 73% de estos presentarán recaídas (Schou, 1979a). Existe evidencia suficiente para recomendar la terapia profiláctica con Litio por un mínimo de 3 años en los pacientes que presenten un solo episodio maníaco (Goodwin, 1994). El problema no consiste en si el Litio es suficientemente bueno en condiciones clínicas ordinarias ; el problema está en saberlo usar mejor (Maj et al., 1998).

· Tratamiento de la depresión unipolar: El Litio es eficaz en el manejo de la depresión unipolar resistente o no a otros tratamientos (Peselow et al., 1982); el efecto antidepresivo sólo llega a ser evidente luego de 3 a 4 semanas y es superior en pacientes bipolares (79%) que en unipolares (36%) (Goodwin & Jamison, 1990). Cuando el Litio es usado para potenciar el efecto de un antidepresivo, su inicio de acción clínica parecer ser más rápido que cuando es usado como agente único (Kramlinger & Post, 1989). La respuesta puede ser hasta en un 50% de los pacientes en 1 a 2 semanas cuando se asocia a un régimen antidepresivo previo no eficaz, al parecer por el incremento en la función serotoninérgica (de Montigny et al., 1983). Para los europeos el Litio es tan efectivo en la enfermedad afectiva unipolar recurrente como en la profilaxis de la enfermedad bipolar (Schou, 1989).

· Trastorno esquizoafectivo: el Litio presenta tasas del 78-81% de efectividad en el control del episodio maníaco o hipomaníaco en estos pacientes, en especial si los delirios son congruentes con el estado de ánimo. La respuesta comienza a apreciarse desde la segunda semana, siendo superior a los antipsicóticos utilizados como monoterapia, pero sin poderse prescindir de estos (Delva. & Letemendia, 1982; Goodnick & Meltzer, 1984). En esquizofrenia la respuesta estuvo condicionada a la presencia de síntomas negativos y a la ausencia de trastornos esquizofreniformes en la familia (Schexnayder et al., 1995).

· Agresividad: En pacientes con trastorno en el control de impulsos y marcada agresividad se ha observado una significativa reducción en la agresión impulsiva, utilizando niveles plasmáticos similares a los requeridos en el trastorno bipolar y debido posiblemente al incremento de la función serotoninérgica (Coccaro et al., 1989). En niños se ha reportado eficacia en la disminución de la agresividad que acompaña diversos trastornos como el retardo mental, autismo o trastorno de conducta, tras la administración de Litio (Campbell & Cueva, 1995).

· Profilaxis de la cefalea acuminada o en racimos: Este trastorno se presenta debido a los cambios en las concentraciones de serotonina plaquetaria y de histamina. El Litio, a dosis de 900 mg/día y niveles plasmáticos similares a los utilizados en la profilaxis del trastorno afectivo bipolar, permite apreciar una respuesta satisfactoria en un 41% de los pacientes con una latencia de respuesta de 3 semanas (Bussone et al., 1990).

· Tratamiento de la neutropenia: La disminución significativa y riesgosa del conteo de granulocitos asociada a quimio o radioterapia o al tratamiento con Carbamazepina, AZT o Clozapina puede prevenirse o tratarse con la administración del Litio durante varias semanas a dosis similares a las utilizadas en TAB (Silverstone, 1998). El Litio incrementa el número de células hematopoyéticas pluripotenciales, progenitores de granulocitos y progenitores de megacariocitos (Kramlinger & Post, 1990 ; Ozdemir et al., 1994 ; Manji et al., 1995a).

· Efecto antiviral: Aunque este efecto no es aceptado para fines terapéuticos, un estudio demostró que el Litio es eficaz para inhibir la replicación del DNA viral en el caso de infecciones genitales recurrentes por herpes virus simple (Amsterdam et al., 1990).

· Otras posibles indicaciones del Litio que cuentan con pocos estudios pero que parecían prometedoras son la drogodependencia con estimulantes, el trastorno afectivo bipolar II y la ciclotimia (Peselow et al., 1982).

DOSIFICACIÓN
El Litio posee el más estrecho índice terapéutico de todas las medicaciones utilizadas en psiquiatría, por lo que se precisa el control regular de sus niveles plasmáticos. La dosificación es tan sólo una guía para alcanzar ciertos niveles de litemia, pero debe tenerse en cuenta la variabilidad individual en la distribución y excreción del catión. El Litio es encontrado solamente como un elemento traza en el cuerpo humano (2.5 mEq/Lt), y por lo tanto las litemias de sujetos que no consuman el catión deben ser reportadas como negativas.

Inicial: Hospitalizar al paciente e iniciar con 900-1200 mg/día en 2 a 3 tomas (máximo 2700 mg/día) y dar tratamiento mínimo por 4 semanas según la necesidad del paciente y su historia. Otro método no utilizado en nuestro medio consiste en obtener niveles plasmáticos a las 24 horas tras una dosis inicial de 600 mg. y mediante un normograma predecir la dosis diaria de Litio que permite, con una precisión del 60% a 90%, mantener niveles de litemia entre 0.6 y 1.2 mEq./Lt. El inconveniente de este método está cifrado en el estrecho índice terapéutico del Litio que pone en riesgo de intoxicación o subdosificación a un porcentaje importante de pacientes (10% a 40%) (Cooper et al., 1973 ; Perry et al., 1983 ; Zetin et al., 1986).

Litemia al 5o. día (niveles estables) = 1-1.5 mEq/Lt. (0.8-1.2). En caso de necesitarse un incremento rápido o en sospecha de intoxicación solicitar litemia antes.

Deben practicarse litemias cada semana o cada que se ajustan las dosis, hasta estabilizarlas (10-14 días aproximadamente para apreciar el efecto antimaníaco), y luego cada 15, 30 o 60 días según el paciente, y 12 horas después de la última toma. En pacientes que cambian a la forma de liberación prolongada, se pueden detectar incrementos del 10-26% en los niveles plasmáticos a las 12 horas (Jefferson, 1990). Se ha demostrado que los afroamericanos acumulan altas cantidades de Litio en los eritrocitos, llevándolos a presentar altas tasas de efectos adversos. En los pacientes de raza negra es recomendable la medición de la relación litio intraeritrocitario / litemia (Strickland et al., 1995).

Mantenimiento: 600-1500 mg./día divididos en 3 a 4 tomas (por cada 300 mg. se incrementa la litemia en 0.2 mEq/Lt.; 300 mg. c/ 6-8h puede llevar a niveles de 0.5-1 mEq/Lt). La administración de una sola toma al día es una alternativa válida para el consumo de la medicación, pero puede acompañarse de mayores efectos adversos (Muir et al., 1989 ; Bowden et al., 1991). Los preparados de liberación prolongada podrían ser mejor tolerados por la disminución del Cmáx., pero sus ventajas con respecto a diminuir las fluctuaciones diurnas de la litemia y los efectos adversos no ha sido establecida aún (Kilts, 1998). En menores de 12 años las dosis usuales para alcanzar niveles terapéuticos se calculan en 900 mg./m2 o 30 mg./kg./día (Tueth et al., 1998). Rey et al. observaron que los niveles de litio en LCR aumentan un 50% entre la primera y la tercera semana de tratamiento con litio a dosis constantes (Goodwin & Jamison, 1990).

Litemia preventiva = 0.8-1.0 mEq/Lt. tomada 8-12 horas después de la última toma (cifras menores de 0.4-0.6 mEq/Lt. no son terapéuticas y pueden llevar a la presentación de síntomas subsindrómicos o a un número de recaídas hasta 3 veces mayor (Gelenberg et al., 1989 ; Keller et al., 1992)). En un estudio prospectivo con 402 pacientes con TAB I en tratamiento profiláctico con Litio, el 88% de los que tuvieron litemias por debajo de 0.5 mEq./Lt. en sólo un 10% de los chequeos, presentaron una reducción de al menos 50% en el tiempo total de hospitalización y 43% no tuvieron recurrencias (Maj et al., 1998). En fase depresiva del trastorno bipolar mantener las litemias por encima de 0.8 mEq / Lt. (tanto en fase aguda como en forma profiláctica). La determinación de los niveles de Litio en saliva ha sido propuesto como el método apropiado para el seguimiento de cierto tipo de pacientes como los niños, por ser menos invasivo. Pero, a pesar de correlacionarse adecuadamente con los niveles plasmáticos y ser incluso menos costoso que la determinación de la litemia, presenta mucha variabilidad inter e intrapaciente (Verghese et al., 1977 ; Ward et al., 1993).

Estudios realizados en la década del 70, apuntaban a que la determinación de los niveles de Litio intraeritrocitario (IEC) es un método más sensible y confiable que los niveles plasmáticos para el monitoreo de pacientes en la fase de mantenimiento. Un estudio con 46 pacientes maníaco-depresivos ambulatorios tratados con Litio por varios años, mostró que un consistente gradiente de concentración entre el contenido de Litio IEC y plasmático (30.5%) en los 16 pacientes que se encontraban en remisión (r = 0.77 ; p < 0.001). Por el contrario, en los 16 pacientes que se encontraban en fase maníaca el gradiente IEC/plasma del Litio fue de 19% (r = 0.323), a pesar que los niveles de litemia entre estos dos grupos de pacientes eran similares (0.795 vs. 0.755). Estos 16 pacientes maníacos, una vez en remisión, mostraron un gradiente de concentración similar al de aquellos pacientes en remisión (27.3%) (r = 0.68). Este estudio adicionalmente, mostró que 3 pacientes unipolares con un episodio depresivo en curso tenían un gradiente de concentración mayor del 40% (contrario a lo observado con los pacientes maníacos) que se redujo al 30% una vez se produjo la remisión del episodio. El estudio permite concluir que las litemias de estos pacientes manejados por varios a años con Litio no son el método adecuado para evaluar la aparición o recuperación de los episodios maníacos y depresivos, ni permiten evaluar el riesgo de toxicidad, pues se describe el caso de una paciente con litemias de 1.1 mEq/Lt con un cuadro de neurotoxicidad. 


El gradiente de concentración fue del 61.6% y se redujo al 30% con la desaparición de los síntomas y signos neurológicos (Elizur et al., 1972). Otros autores han destacado igualmente la importancia de este tipo de monitoreo ya que la concentración de Litio IEC es el mejor predictor de las concentraciones cerebrales de Litio por la presencia en membranas plasmáticas de glóbulos rojos y neuronas del cotransportador Na+/Li+ (Alvarez, 1983 ; Amsterdam et al., 1988). Hinderling en una revisión reciente, considera que no determinar la cinética de los fármacos en los eritrocitos es una oportunidad perdida, ya que el conocimiento de la partición de un fármaco entre los eritrocitos y el plasma permite escoger el fluido biológico apropiado para su monitoreo (sangre total, plasma o suero), la predicción in vitro de la distribución del fármaco in vivo y la determinación de la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, entre otros. 


Con los antipsicóticos Butaperazina, Haloperidol y Tioridazina, las concentraciones IEC se correlacionan mejor con los efectos terapéuticos que las plasmáticas ; igual ocurre con los metabolitos de los ADTs con respecto a la toxicidad en la conducción cardíaca y con el Litio con respecto a reacciones adversas y toxicidad (Hinderling, 1997). Sin embargo, el método tiene la desventaja de requerir un horario preciso para la determinación siguiendo la última ingesta y no parece ser muy preciso cuando los niveles plasmáticos son bajos (Sögut et al., 1995). Se ha llegado a afirmar que el mismo posee tantas variables que sería poco práctico en el ejercicio clínico habitual (Lippmann et al., 1983).

En algunos reportes de caso se han encontrado niveles plasmáticos de Litio más elevados en la fase postmenstrual que en la premenstrual, pero un estudio de 14 mujeres sin trastorno bipolar no mostró tales diferencias entre la fase folicular y la luteal en conjunto, aunque varias de ellas mostraron algún grado de diferencia fásica (Chamberlain et al., 1990). Esto abre la posibilidad de recomendar niveles plasmáticos de Litio en las distintas fases del ciclo menstrual para correlacionarlos con la clínica y así poder establecer dosis adecuadas que permitan una mejor respuesta y un menor número de efectos adversos como el hipotiroidismo (más común en mujeres) (Hurwitz, 1969 ; Parry, 1989).

Descontinuación: La abstinencia de la medicación en pacientes bipolares con tratamiento de mantenimiento con Litio los conduce a altas tasas de recurrencia, particularmente de manía, en los primeros 6 a 12 meses después de la descontinuación. Una tasa de recurrencia cercana al 50% se presenta en las primeras 2 a 10 semanas después de la descontinuación en pacientes bipolares tratados durante unos 30 meses. Los pacientes con TAB I tienen un 1.5 veces mayor riesgo de recurrencia que los pacientes con TAB II en un período de 5 años (Suppes et al., 1991). Un estudio compara la suspensión abrupta del Litio con la progresiva en 64 pacientes con diagnóstico de Trastorno bipolar y en tratamiento por 18 a 120 meses (promedio de 3.6 años) tras bienestar en el 67% de ellos. En 5 años de seguimiento, el 75% presentó alguna recaída, pero la misma fue de aparición más rápida cuando el Litio se suspendió en menos de 2 semanas, generalmente antes del año de suspensión; en contraste con la suspensión paulatina de casi 4 semanas, que presentó una tasa de recurrencia en tiempo de 2 a 5 años (Faedda et al., 1993). Debe tenerse en cuenta la teoría Kindling, ya que una vez se recae es difícil lograr una respuesta al tratamiento nuevamente (Post et al., 1992a ; Maj et al., 1995).

EVENTOS ADVERSOS

Están presentes hasta en un 75% de los pacientes que consumen el Litio. Sólo una tercera parte de los pacientes evaluados en un estudio realizado con una comunidad, se mantenían adheridos al tratamiento con sus dosis prescritas inicialmente ; el resto utilizaban dosis subterapéuticas o habían abandonado el tratamiento (Guscot & Taylor, 1994). Los efectos adversos frecuentes con el Litio se pueden controlar parcialmente con una disminución de las dosis y de los niveles plasmáticos a valores de 0.68 mEq/Lt en promedio (Schou, 1989) o con la instauración de preparados de liberación prolongada. La Cmáx. obtenida con los preparados de absorción rápida es la responsable de los efectos adversos (náuseas, alteraciones cognitivas y temblor fino) y la toxicidad con Litio, especialmente cuando la dosis total diaria se administra en una sola toma (Persson, 1977).

Antes de iniciar el tratamiento, solicitar pruebas tiroideas (T4 y TSH, repitiendo cada 6 meses), niveles de células sanguíneas, electrolitos (Ca++ y P sérico en menores de 12 años), BUN y creatinina (depuración de creatinina > 100 ml. / min.) cada 3 meses inicialmente, EKG (en mayores de 40 años), prueba inmunológica de embarazo (b-HCG) y control de peso cada 3 meses (Kaplan, 1991 ; American Psychiatric Association, 1994 ; Jefferson, 1995 ; USP-DI, 1997). El EEG revela enlentecimiento del trazado, disminución del REM, incremento de la latencia del REM e incremento del sueño de ondas lentas (Werder, 1995).

Deben controlarse la función renal (cada año) y tiroidea (antes y anualmente), efectuar EKG, b-HCG (antes del inicio) y controles hemáticos (HLG y sed.) como ya se había mencionado. La determinación de la creatinina puede no ser el medio más fidedigno para la estimación de la función renal. En pacientes con enfermedades crónicas debilitantes o en mayores de 65 años o en pacientes donde se desconozca la función renal, es recomendable la estimación de la depuración de creatinina usando la fórmula propuesta por Cockroft & Gault :

Cl = (140 - edad) x peso en kg.
72 x creatinina sérica en mg/dl
* en mujeres disminuir un 15%

Se pueden presentar efectos adversos dependientes de las dosis (litemias) o idiosincráticos. Un estudio señala una diferencia hasta de un 30% menos en la presentación de efectos adversos, en pacientes con litemias promedio de 0.68 mEq./Lt. al compararlos con aquellos cuyo promedio era de 0.85 mEq./Lt (Schou, 1989). Entre los efectos adversos más comunes se encuentran (Schou, 1989 ; Goodwin & Jamison, 1990; Jefferson, 1990):

Polidipsia [35.9%] y poliuria [30.4%] que obliga a descartar una diabetes insípida nefrogénica por una respuesta renal disminuida al estímulo de la hormona antidiurética (vasopresina). Se requiere bajar la dosis de Litio en un 50% y dar un diurético tipo Amilorida, 5-10 mg. c/12 horas más suplementos de potasio (Jefferson, 1990). En un 10-20% de los pacientes tratados por más de 10 años pueden presentarse nefritis intersticial, atrofia tubular o esclerosis glomerular y acidosis tubular renal, pero son cambios inespecíficos reversibles que no conducen a un compromiso de la función renal. Estos efectos al parecer, se disminuyen con la administración del ion en una sola toma diaria (DePaulo et al., 1986 ; Schou, 1989 ; Manji et al., 1995a). Otros autores sin embargo, han evidenciado un riesgo de síndrome nefrótico y falla renal (Wood et al., 1989).

* Los trastornos cognitivos [28.2%] (memoria, procesos asociativos, razonamiento semántico, capacidad creativa) se han reportado como la principal causa de abandono de la medicación por parte del paciente, pero los estudios han mostrado resultados contradictorios, al punto que Schou encontró que más del 75% de pacientes artistas afirmó en su estudio que la medicación incrementó o no cambió su productividad creativa ; estas quejas cognitivas corresponden a la atribución que el paciente ha hecho a los períodos hipomaníacos, como de ser fuente de creatividad (Schou, 1979a ; Manji et al., 1995a). En niños que toman Litio tampoco se detectaron trastornos en la atención, el funcionamiento cognitivo y el aprendizaje (Platt et al., 1984).

* La neurotoxicidad causada por el Litio puede ir desde el trastorno cognitivo, de memoria, dificultad para la concentración, confusión, debilidad, temblor y letargia, hasta el delirium, ataxia, convulsiones, coma y muerte, y puede presentarse más frecuentemente en pacientes con daño neurológico previo o en aquellos que toman CBZ concomitantemente (Shukla et al., 1984). Aunque la administración concomitante de Litio y antipsicóticos ha sido propuesta por algunos como causa de neurotoxicidad (Baastrup et al., 1976), esto no ha sido replicado por otros estudios (Goldney & Spence, 1986). Los antipsicóticos y los anticonvulsivantes son preferidos en pacientes maníacos con demencia, enfermedad cerebelosa y otras patologías del SNC. 


En cuanto a otras entidades neurológicas, el Litio produce temblor fino [15%] que cede a b-bloqueadores (Propranolol, 10-20 mg. antes de cada toma) y debilidad muscular al inhibir la síntesis y liberación de Acetilcolina, alterando la despolarización y la repolarización de la placa motora terminal, lo que lo hace poco aconsejable para el paciente con Miastenia Gravis. Al disminuir la síntesis de dopamina a nivel central puede exacerbar una enfermedad de Parkinson preexistente, de tal manera que para aquellos pacientes que están recibiendo L-dopa, se prefiere la Carbamazepina. El Litio produce aumento de las ondas delta, disminución de la duración del período REM y aumento de la latencia REM.

Incremento de peso (de 2 a 12 kilos) [18.9%] que se produce en los primeros 6 a 12 meses y puede deberse a varias causas : la retención de fluidos que induce edema, polidipsia que conduce a ingesta de bebidas de alto contenido calórico, hipotiroidismo inducido o exacerbado por el Litio, efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y lípidos o aumento del apetito) (Chen & Silverstone, 1990).

* El Litio prolonga el tiempo de recuperación del nodo sinusal, por lo que se pueden apreciar cambios reversibles del EKG (aplanamiento e inversión de la onda T y aumento del QRS, por sustitución del K+). Se han descrito arritmias supraventriculares y ventriculares debidas al Litio casi siempre en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente y en un menor porcentaje, nuevas arritmias en pacientes sin historia previa.

* Schou en 1968 encontró que la terapia con Litio induce bocio benigno difuso hasta en el 3.6% de los pacientes (Schou et al., 1968). Datos recientes hablan de prevalencias de hipotiroidismo en 5-35% de los pacientes, en especial si son mujeres y después de 6-18 meses de tratamiento; puede estar relacionado con los cicladores rápidos (Jefferson, 1990 ; Perrild et al., 1990). En un 2% a 30% de pacientes se pueden detectar autoanticuerpos tiroideos, disminución de la tiroxina sérica y niveles elevados de TSH posiblemente debido a la disminución en el acople de la hormona con el receptor (Maarbjerg et al., 1987 ; Manji et al., 1995a). Se maneja con Tiroxina y la descontinuación del Litio permite la desaparición del problema.

Nauseas, vómitos, anorexia, diarrea y dolor abdominal que se presentan al comienzo del tratamiento, especialmente cuando se da el pico de concentración plasmática del litio y son de carácter transitorio.

Efectos idiosincrásicos: coloración azulosa, dolor en los dedos, enfriamiento de extremidades, pseudotumor cerebri (manifestado como cansancio, dolor ocular, cefalea, náusea, vómito, tinnitus y que puede llevar a ceguera por atrofia óptica), neutropenia o leucocitosis, hiperglicemia e incremento de la hormona paratiroidea y Ca++ sérico (con disminución de la densidad ósea en niños, aunado por el remplazo del Ca++ por el ion Li+) (Franks et al., 1982), empeoramiento de las opacidades del cristalino, reducción de la acomodación, degeneración macular senil, nistagmus vertical, papiledema, irritación ocular y exoftalmos. Reacciones alérgicas cutáneas, exacerbación de la psoriasis, acné, pérdida del cabello, sedación o letargia, leucocitosis con neutrofilia, disminución de la libido.

Entre los factores que predisponen a estos efectos adversos se encuentran la disminución en la filtración glomerular por edad avanzada o insuficiencia renal, trastorno cerebral orgánico, vómito, diarrea, uso de diuréticos, baja ingesta de sodio y embarazo (Manji et al., 1995a). Los niños, particularmente los que tienen algún tipo de alteración cerebral (autismo y retardo mental), parecen ser más sensibles a los efectos adversos del Litio (Campbell et al., 1991).
INTOXICACIÓN
Cuando es temprana se manifiesta como temblor marcado, leve ataxia, náuseas, diarrea, visión borrosa, vértigo, confusión, rigidez en rueda dentada e incremento de los reflejos osteotendinosos. Se sospecha severidad cuando el paciente exhibe marcado temblor en las manos (intencional, con el movimiento), somnolencia, inquietud, mareo, lenguaje arrastrado (disartria), visión borrosa, tinnitus, vértigo, náuseas, vómito, diarrea severa, poliuria, hiperreflexia, espasmos musculares, ataxia, nistagmus, letargia, pérdida de concentración, estupor o coma, convulsiones, arritmias ventriculares, signos neurológicos focales y daños neurológicos que pueden ser irreversibles.

Diagnóstico: Litemia mayor de 1.5-2 mEq / Lt. La diferencia en la relación litio intracelular y plasmático es importante en la determinación de la toxicidad, pues en las reacciones tóxicas varia la concentración de litio intracelular y no la concentración extracelular (Goodwin & Jamison, 1990). Litemias mayores de 3.5 mEq/Lt. conducen usualmente a la muerte (Kilts, 1998).

Tratamiento: El tratamiento para la toxicidad leve es la descontinuación del litio por 48 horas con hidratación adecuada. En caso de intoxicación severa o ingesta masiva (envenenamiento con Litio), hospitalizar, practicar lavado gástrico si la ingesta masiva es aguda, medir litemia cada 3 horas hasta llevar las concentraciones a < 1 mEq/Lt, líquidos abundantes I.V. (S.S. al 0.9%), diuréticos (Manitol o Acetazolamida), hemodiálisis intermitente (principalmente indicada en Litemia mayor de 4 mEq / Lt), Bicarbonato de Na+.

La mortalidad de los pacientes con trastornos afectivos recurrentes en tratamiento a largo plazo con Litio no es más alta que la de la población general. En un estudio con 471 pacientes, la mortalidad total de pacientes en tratamiento inicial con Litio fue el doble de la encontrada en la población general (dato informado como no significativo), pero la mortalidad debido al suicidio fue 16 veces más elevada. Sin embargo, la mortalidad durante el tratamiento a largo plazo fue igual a la de la población general (Müller-Oerlinghausen et al., 1992 ; 1994).

CONTRAINDICACIONES

* En pacientes geriátricos el aclaramiento del Litio se disminuye al igual que su volumen de distribución, colocándolos en un mayor riesgo de intoxicación que los sujetos jóvenes. Adicionalmente los efectos neurotóxicos del Litio son mucho más frecuentes en este grupo de edad. Se recomienda utilizar bajas concentraciones plasmáticas cuando sea indispensable su utilización (Jefferson, 1983).

* En caso de falla renal crónica estable, el Litio podría usarse cautelosamente basándose en la determinación de la depuración de creatinina. Una reducción de la dosis es propuesta si la depuración de creatinina es menor de 50 ml./min. (Lippmann et al., 1981).

* Con excepción de la terapia electroconvulsiva, el Litio puede ser la más segura alternativa para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar durante el embarazo (Llewellyn et al., 1998). El Litio ha sido clasificado por la FDA en categoría D ya que durante varios años se han venido dando reportes de asociación entre el uso del Litio en el primer trimestre del embarazo y la anomalía de Ebstein, una rara malformación cardíaca (implantación baja de la válvula tricúspide) que se presenta en 1 de cada 20.000 nacidos vivos.


 En el registro internacional de niños cuyas madres recibieron Litio durante el embarazo, 11.1% presentaron anomalías congénitas (la tasa es de 2% a 4% en EUA para niños cuyas madres no recibieron medicamentos en el embarazo (Stowe & Nemeroff, 1995)). Ocho por ciento (8%) presentaron significativos problemas cardiovasculares y 2.7% la anomalía de Ebstein (Schou, 1976). Un estudio de cohortes en Suecia encontró que el 6.8% de los niños expuestos al Litio en el primer trimestre presentaban una malformación cardíaca congénita, pero ninguno la anomalía de Ebstein. Sólo un 0.9% de las madres bipolares que no recibieron el tratamiento con Litio tuvieron un hijo con malformación cardíaca (Kallen & Tandberg, 1983). Sin embargo, otros estudios no corroboran la asociación entre el consumo del Litio en el embarazo y una mayor tasa de anomalías congénitas. 


En un estudio prospectivo controlado 2.7% de los niños expuestos al Litio presentaron malformaciones congénitas (sólo se presentó 1 caso entre 148 de anomalía de Ebstein) ; ésta tasa fue similar a la encontrada en el grupo control (Jacobson et al., 1992). Otro estudio evaluando 208 casos de niños con anomalía de Ebstein no encontró asociación alguna entre este trastorno y el consumo de Litio en el primer trimestre del embarazo (Cohen et al., 1994). Una revisión de estudios recientes permite concluir que el riesgo de malformaciones cardiovasculares con la exposición al Litio durante el primer trimestre del embarazo es menor de lo que se pensaba inicialmente, aunque sigue siendo más elevado que en la población general (0.05% a 0.1% ; unas 10 a 20 veces mayor) (Cohen & Altshusler, 1997). 


Otras alteraciones observadas en los niños de madres expuestas al Litio son el bocio benigno , la diabetes insípida, el hipotiroidismo y el síndrome del "floppy baby", presente en el momento del parto y caracterizado por cianosis e hipotonicidad y letargia (Schou, 1976 ; Cohen et al., 1994). Para mujeres con historia de episodios maníacos aislados de leve a moderada severidad y largos períodos intercríticos o con diagnóstico de TAB II es posible sugerir una disminución gradual de la dosis de Litio antes de la concepción o durante el primer trimestre (la circulación úteroplacentaria no se establece sino hasta el día 13 de la concepción). Durante el segundo y tercer trimestre puede reinstaurarse incrementando las dosis y dándolo en 4 a 6 tomas debido al aumento de su excreción. Si por el contrario, la embarazada cuenta con una historia de episodios maníacos intensos y frecuentes, el Litio debe ser mantenido a la dosis mínima efectiva (por encima de 0.6 mEq./Lt.). De ser posible, la monoterapia es preferible, pero en caso de requerirse el asocio de otro medicamento, optar por un antipsicótico durante el primer trimestre. Estas mujeres deben incluirse en un programa de embarazo de alto riesgo y se les debe practicar una ecografía transvaginal en las primeras 16 a 18 semanas de gestación para evaluar el corazón fetal (Llewellyn et al., 1998).

* La sal debe ser disminuida luego en un 25% a 30% antes del parto para minimizar la toxicidad en el feto, como parte de un plan que consiste en abundante hidratación y leve disminución de las dosis de Litio. No está justificada la suspensión del Litio el día del parto. El Litio debe ser mantenido en el puerperio con el fin de minimizar el riesgo de una recaída postparto (manía o depresión), el cual se ha calculado en un 30% a 50% (Brockington et al., 1981 ; Cohen et al., 1994 ; 1995).

* El Litio no se recomienda en pacientes con leucemia, deshidratación severa, psoriasis, epilepsia, parkinsonismo y cualquier otro síndrome cerebral orgánico, diabetes mellitus (favorece la unión de la insulina con su receptor aumentando el riesgo de hipoglicemia), hipotiroidismo, hiperparatiroidismo e infecciones severas con alta sudoración y fiebre (por el riesgo de deshidratación).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
(Ciraulo et al., 1989)

* Los AINEs incrementan los niveles plasmáticos del Litio por disminución de su aclaramiento renal ; efecto probablemente debido a la inhibición de la liberación de aldosterona en las glándulas suprarrenales y a la síntesis de prostaglandinas a nivel tubular que disminuye el flujo sanguíneo renal y la excreción renal (Frolich et al., 1979). El incremento es de un 50% con Indometacina y de un 20% con Naproxén, Piroxicam e Ibuprofén. Los salicilatos, el Sulindac y el Acetaminofén tienen efectos mínimos (Ragheb et al., 1980).

* Los diuréticos tiazídicos y la Furosemida en menor medida, aumentan en forma dosis dependiente las litemias. Debido a que disminuyen la reabsorción del sodio en los túbulos contorneados distales, el relativo déficit de sodio conduce a un incremento compensatorio en la reabsorción proximal de sodio, y por ende de Litio, llevando a una disminución cercana al 50% de la excreción renal del catión. (Himmelhoch et al., 1977 ; Crabtree et al., 1991).

* a-metildopa, b-bloqueadores, tetraciclinas, Metronidazol, los relajantes musculares, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y una baja ingesta de sodio, incrementan los niveles plasmáticos del ion por retención a nivel renal (Chou, 1991). Por el contrario, medicamentos como tetraciclinas, anticonvulsivantes, antiácidos, bloqueadores de los canales de calcio, Teofilina, Acetazolamida, cafeína o Aminofilina, pueden incrementar la excreción renal de litio.

* El consumo excesivo de sal o el consumo de bicarbonato de sodio, bajan sus niveles. Por el contrario, una restricción dietética del Na+ puede inducir un estado de avidez por éste que lleva a su mayor reabsorción a nivel tubular proximal. El Li+ acompaña al Na+ en su proceso de reabsorción (Demers et al., 1971).

* Los ISRS en combinación con Litio podrían llevar al síndrome serotoninérgico.

* Las fenotiazinas disminuyen la absorción oral, aumentan el Li+ intracelular y pueden llevar a extrapiramidalismo y delirium. La administración de Litio con Haloperidol puede llevar a toxicidad neurológica (confusión, desorientación, alucinaciones visuales, ilusiones y diplopia) o a mayores efectos extrapiramidales, especialmente en pacientes con patología neurológica. Sin embargo, no se ha visto que a las dosis recomendadas se presenten tales efectos (Goldney & Spence, 1986 ; Schou, 1989). Aunque la neurotoxicidad disminuye con la suspensión de los medicamentos, algunos pacientes presentan daños permanentes del cerebelo y el sistema extrapiramidal, con discinesia severa e irreversible (Cohen & Cohen, 1974). 


Los esquizofrénicos son más vulnerables a la neurotoxicidad con Litio y el efecto antidopaminérgico del catión puede conducir a una recurrencia de las discinesia tardía cuando el Litio es iniciado o reintroducido (Beitman, 1978). La neurotoxicidad parece ser exclusiva del Haloperidol, evidenciada en el EEG como respuestas fóticas anormales y disminución de la actividad alfa posterior. En un estudio prospectivo 5 de 11 pacientes con Haloperidol y litio desarrollaron EEG anormales, vs. 0 de 10 pacientes con litio y otros antipsicóticos (Saran et al., 1988).

* Cuando se administra en asociación a terapia electroconvulsiva puede conducir a neurotoxicidad con confusión y desorientación marcadas. Sin embargo, Cohen et al. sugieren una introducción temprana del Litio durante el tratamiento de TEC para evitar la recaída y teniendo en cuenta la latencia de respuesta de la medicación (Coppen et al., 1981).

* Puede aumentar el efecto bloqueador de la conducción cardíaca proporcionado por la Quinidina y la Digoxina.

OTROS EUTIMIZANTES

Los anticonvulsivantes han mostrado ser invaluables para un cuarto a un tercio de pacientes maníacos que no responden completamente al Litio o en un 25% a 50% de los que lo descontinúan por sus efectos adversos (Dubovsky & Buzan, 1997). Un estudio que recoge los datos de un Centro Médico en Palo Alto muestra como se ha venido dando una disminución en la prescripción del Litio en los últimos años ; pasando de ser el tratamiento de elección en el 84% de los casos de TAB a sólo un 43% y dando paso a la CBZ y al Ácido Valproico (18% y 25% de prescripciones, respectivamente) (Fenn et al., 1996). 

CARBAMAZEPINA

1. farmacocinética

Posee una estructura similar a la Imipramina. Su absorción es lenta, errática e impredecible por V.O. (principalmente en dosis vespertinas), alcanzando su Cmáx. a las 4 a 6 horas (Wilder, 1992). Posee una biodisponibilidad del 75% a 85% que mejora con la administración concomitante con alimentos (McElroy & Keck, 1995). Su metabolismo es hepático (97%) a través de la CYP3A3/4 (y muy poco de la 2C8), dando lugar a un metabolito tan activo como el compuesto original pero más neurotóxico, CBZ-10,11-epóxido, que a su vez se metaboliza por glucuronidización. Tiene una vida media inicial de hasta 3 días, pero en tratamientos prolongados es menor o igual a 20 horas (5-26) por la autoinducción enzimática, cuya máxima actividad se da a las 3 a 4 semanas de iniciado el tratamiento y persiste hasta por 2 a 3 meses. La vida media del metabolito es de 5-8 horas. Se une a las proteínas plasmáticas (albúmina) en un 73%-88% aproximadamente y tiene una amplia distribución a tejidos (Shaw, 1988; Wilder, 1992 ; Sillanpää et al., 1993 ; USP-DI, 1997).

Las concentraciones plasmáticas estables se alcanzan después de 2 semanas (principalmente con preparaciones de liberación lenta); en LCR se alcanzan concentraciones del orden de 17-31% de las plasmáticas. En leche materna alcanza concentraciones entre el 25 y 60% de las plasmáticas. Se elimina por orina en un 72%, siendo sólo un 3% eliminado como compuesto no metabolizado ; en ancianos el aclaramiento renal puede reducirse en un 40% (Shaw, 1988; Sillanpää et al., 1993 ; USP-DI, 1997).

2. farmacodinamia

En los primeros días de administración bloquea los canales de Na+ dependientes de voltaje tipo 2 disminuyendo el influjo de sodio e inhibiendo las descargas repetitivas de alta frecuencia o potenciales de acción en una forma dependiente de voltaje, frecuencia y uso. Puede inhibir la tasa de disparo de un foco epiléptico sin comprometer la actividad de las neuronas normales. Además disminuye la liberación de neurotransmisores por inhibición del flujo de Ca++ en el botón sináptico (mediado tal vez por receptores benzodiacepínicos periféricos), alterando la tasa de disparo del locus coeruleus y disminuyendo la liberación de glutamato, p.ej. Esto explica que sus efectos en el control del dolor, la neuralgia del trigémico y los trastornos convulsivos se presenten en las primeras 24 a 48 horas del inicio de su administración (Post, 1988). Se ha observado también un incremento en la conductancia del potasio, lo que podría contribuir a sus efectos anticonvulsivantes (Post et al., 1992b).

La CBZ también tiene efectos en los receptores benzodiacepínicos de tipo periférico que se se localizan en la membrana mitocondrial y parecen modular el flujo de calcio o el transporte de colesterol en células gliales del SNC y se asocian a su actividad anticonvulsivante en convulsiones tipo kindling en la amígdala (Post et al., 1992b). Esto difiere del efecto anticonvulsivante de las BZD, las cuales ejercen su acción sobre receptores BDZs de tipo central ligados al complejo GABA (Tallman et al., 1980). Estudios en animales han demostrado que la administración repetida de CBZ antes de la inducción de convulsiones tipo kindling en amígdala resulta en el desarrollo de tolerancia no sólo para CBZ sino también para otros anticonvulsivantes. Este efecto de tolerancia cruzada no es apreciable con la administración posterior de Diazepam (Weiss & Post, 1991).

Su efecto antimaníaco depende de mecanismos diferentes a los anticonvulsivantes, ya que el mismo no se produce a los pocos días de iniciado el tratamiento, sino al cano de varias semanas. La CCZ tiene la capacidad de incrementar la acetilcolina en el striatum, disminuir el recambio de dopamina, disminuir la liberación de noradrenalina, el recambio de GABA y la actividad del AMPc y el GMPc, lo que podría ser relevante para sus efectos antimaníacos. La CBZ exhibe acciones similares a las del Litio como disminución de la tiroxina (T4), incremento en los niveles de sustancia P, la disminución de la respuesta del AMPc a la noradrenalina y dopamina, la disminución del GMPc y el incremento de la serotonina y de la respuesta de los rceptores GABAB en hipocampo. La importancia de estos mecanismos comunes es aún desconocida, más aún si se tiene en cuenta que otras acciones son opuestas (disminución de la TSH, de la respuesta del receptor 5-HT2 y de la actividad de la proteína Gi y ausencia de actividad sobre el sistema fosfatidil inositol) (Post et al., 1992b).

3. indicaciones

Fármaco anticonvulsivante desarrollado en los 50s, con reporte de sus efectos antimaníacos desde 1971 en Japón (McElroy & Keck, 1995).

· La CBZ tradicionalmente ha sido prescrita para pacientes con epilepsia (crisis parciales simples y complejas y tónico-clónicas generalizadas, pero no ausencias), bulimia, traua encéfalo-craneano, diabetes insípida central, dolor del miembro fantasma, neuralgias del trigémino y glosofaríngeo, neuropatías periféricas, detoxificación por consumo de estimulantes y alcoholismo (Sillanpää et al., 1993).

· En el manejo agudo de los episodios maníacos la CBZ ha demostrado ser tan eficaz como el Litio, pudiendo ser medicamento de primera elección cuando se presenta intolerancia al Litio, cuando hay historia o hallazgos de disfunción renal, cuando se presentan estados mixtos, en pacientes con marcada impulsividad y alto riesgo suicida o en cicladores rápidos (en especial cuando el ciclo consiste en manía-depresión-eutimia) (Watkins et al., 1987 ; Ballenger, 1988a ; Dardennes et al., 1995). En manía aguda se cuentan más de 11 estudios doble-ciego que demuestran que CBZ es superior al placebo y similar al Litio (Dardennes et al., 1995) y a los antipsicóticos (Brown et al., 1989). 


Su efecto terapéutico se hace evidente desde las primeras 2 semanas y alcanzan tasas de reducción de síntomas, según diversas escalas, superiores al 50%. Incluso en casos de manía psicótica, trastorno esquizoafectivo o trastorno esquizofreniforme se mostró superior al Litio en efectividad (80% vs. 50%) (Placidi et al., 1986 ; Lerer et al., 1987; Lusznat et al., 1988; Small, 1990; Small et al., 1991). Para otros autores, la Carbamazepina ha mostrado una tasa de respuesta más baja que el Litio en episodios maníacos puros (Lerer et al., 1987; Goodwin & Jamison, 1990) y puede llevar a altas tasas de descontinuación debido a los efectos adversos o pérdida de eficacia (Frankenburg et al., 1988).

· La Carbamazepina también exhibe respuestas similares al Litio en el manejo profiláctico según estudios controlados (Placidi et al., 1986 ; Lusznat et al., 1988 ; Post et al., 1990). Sin embargo, en un metanálisis de 4 ensayos clínicos que comparan la eficacia de CBZ con Litio en la profilaxis del TAB se concluye que la CBZ no presenta una adecuada eficacia profiláctica (Dardennes et al., 1995). Por otro lado, en aquellos pacientes con respuesta adecuada durante uno o dos años existe el riesgo de taquifilaxia, con recurrencias en casi la mitad de los pacientes (Kishimoto et al., 1983).

· En el manejo de la depresión bipolar y unipolar, Post et al. encontraron respuesta marcada al tratamiento en 34% de pacientes resistentes a otras terapias y 24% de respuesta leve; el tiempo requerido para este efecto terapéutico fue superior al necesario en manía (4-6 semanas) (Post et al., 1985). Otros autores han encontrado también respuestas satisfactorias en las depresiones resistentes, sola o asociada al Litio (Kramlinger & Post, 1989; Small, 1990; Cullen et al., 1991).

· También se indica en síntomas psiquiátricos secundarios a epilepsia, trastornos esquizoafectivos, esquizofrenia, manía atípica (de inicio temprano, sin antecedentes familiares, ni depresión) y convulsiones estimuladas por el consumo de cocaína (Shaw, 1988; Sillanpää et al., 1993 ; USP-DI, 1997). En pacientes con manía refractaria puede asociarse al Ácido Valproico, pero teniendo en cuenta que los niveles plasmáticos del metabolito epóxido se incrementan, lo que exigiría la determinación de sus niveles plasmáticos adicionalmente (Mattson, 1995). La Carbamazepina también ha probado ser efectiva asociada al Litio en el manejo de pacientes con trastorno afectivo bipolar refractario al Carbonato de litio solo, con reducciones de hasta un 83% en el número de episodios (Post et al., 1980 ; Bocchetta et al., 1997).

4. dosis

En pacientes con epilepsia o episodio maníaco, iniciar con 400 mg./día (6-8 mg./kg./día) e ir incrementando la dosis paulatinamente en 200 mg cada pocos días hasta alcanzar dosis cercanas a 800-1000 mg./día (14-16 mg./kg./día) divididos en 2 a 3 tomas. La administración en una sola toma de la dosis diaria incrementa significativamente la presentación de efectos adversos (Ramsay et al., 1983 ; Wilder, 1992).

La relación entre los NPEE y la respeusta anticonvulsivante también ha sido motivo de muchas controversias y muchos estudios exhiben grandes dificultades metodológicas. A pesar de ello se ha llegado al acuerdo que los NPEE deben encontrarse entre 5 y 12 mgr./ml., los cuales deben determinarse a las 3, 6 y 9 semanas de iniciada la terapia debido a la autoinducción enzimática que reduce los N.P. iniciales en un 30% a 50% (Greden, 1993 ; Mattson, 1995). El rango terapéutico ha sido determinado a partir de estudios en epilepsia ; en TAB los estudios se dividen entre encontrar una utilidad de los niveles plasmáticos para la predicción de respuesta (Okuma et al., 1989) y aquellos que no la encuentran (Simhandl et al., 1993). Para el tratamiento de los episodios maníacos, y posiblemente para su profilaxis, las dosis apropiadas de Carbamazepina están entre 600 y 1200 mg./día, lo que corresponde a N.P. entre 8 y 10 mgr./ml (Dose & Emrich, 1995).

5. eventos adversos

Es recomendable realizar un hemograma completo antes de iniciar la terapia (si el recuento de blancos es menor a 4000/mm3, pedir diferencial) y luego cada 2 semanas en los primeros 2 meses, para finalmente solicitarlo cada 2 a 3 meses. También es importante solicitar pruebas de función hepática y renal, determinar los niveles de hierro sérico y calcio, solicitar BUN, uroanálisis, electrolitos, EKG y examen oftalmológico.

Los efectos adversos más comunes son mareos, ataxia, nistagmus, fatiga, visión borrosa, diplopia, náuseas y vómitos, que son dosis dependientes y se presentan en un 30-50% de los pacientes. La neurotoxicidad, presente hasta en un 20% de los pacientes que la consumen, pueden resultar de niveles elevados de Carbamazepina o su epóxido (Levy & Kerr, 1988). Además se han reportado casos de discinesia con niveles plasmáticos de 9-12 mgr./ml. en asocio con Litio y pacientes con historia previa de enfermedad del SNC, pero no en el tratamiento individualizado (Shukla et al., 1984 ).


 Otros efectos adversos de importancia son la anemia aplástica (0.5/100 mil hab. vs. 0.2/100 mil hab. en la población general) y la agranulocitosis (granulocitos < 1500 en 1/20 mil a 300 mil pacientes, no relacionada con la dosis y que se presentan en un 80% de los casos en los 2 primeros meses de tratamiento) (Pellock, 1987 ; Shaw, 1988; Sillanpää et al., 1993 ; Tohen et al., 1995 ; USP-DI, 1997). La leucopenia transitoria se presenta en un 10% de los pacientes al inicio del tratamiento, suele resolverse en los primeros cuatro meses, a veces sin requerirse suspensión del tratamiento. De 977 pacientes del McLean Hospital entre 1989 y 1993 tratados con Carbamazepina, 2.1% presentaron leucopenia (en 16 casos fue moderada y en 5, severa). 


El tiempo para alcanzar el 50% de riesgo fue de 16 días, y la recuperación ocurrió a los 6 días de suspensión de la Carbamazepina. La leucopenia moderada se definía por conteos de células blancas entre 3,000-4,000/mm3 y la severa con < 3,000/mm3. Con Valproato, la ocurrencia de leucopenia fue de 0.4% y con antidepresivos tricíclicos, 0.3%. Así, la ocurrencia de leucopenia con Carbamazepina fue de 6.9 a 7.3 veces más alta que con Valproato y ADT respectivamente. Las mujeres al parecer, presentan un mayor riesgo de desarrollar leucopenia (Tohen et al., 1995). La asociación de Carbamazepina con Litio podría enmascarar los signos iniciales de agranulocitosis debido a la leucocitosis inducida por el Litio (Kramlinger & Post, 1990).

También se han observado cefalea, alopecia, efectos cardiovasculares (bloqueo aurículoventricular) y respiratorios, sexuales, musculoesqueléticos, metabólicos y hormonales (disminución de los niveles de TSH y T4, secreción inadecuada de la hormona antidiurética e incremento de la secreción de cortisol urinario libre), pancreatitis, trombocitopenia (puede causar sangrado cuando se asocia a anticonceptivos)(10-12%), rash (10%), sedación, hepatitis y/o elevación de las enzimas hepáticas (5-15%) y dermatitis exfoliativa. La hiponatremia (6-31%) es una complicación tardía más común en ancianos, y depende de la retención de agua debido al efecto antidiurético de la Carbamazepina (Ballenger, 1988b).

La sobredosis puede ser fatal, especialmente cuando se presentan ingestiones mayores de 6 gramos o se alcanzan niveles plasmáticos mayores de 80 mmol./Lt. Se acompaña de nistagmus, oftalmoplejia, signos extrapiramidales y cerebelosos, trastornos de conciencia, convulsiones y disfunción respiratoria (Shaw, 1988; Sillanpää et al., 1993 ; USP-DI, 1997). Por tener actividad anticolinérgica leve debe evitarse en lo posible en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho (Werder, 1995).

6. contraindicaciones

La CBZ no debe ser utilizada en lo posible en pacientes con bloqueo aurículoventricular, enfermedad cardiovascular (ICC y enfermedad coronaria), porfiria, recuento de células blancas menor de 3000/mm3, hematocrito menor de 32% o eritrocitos menores de 4 millones/mm3, plaquetas menores de 100 mil/mm3, hemoglobina menor de 11% (Shaw, 1988; Sillanpää et al., 1993 ; USP-DI, 1997). La exposición durante el primer trimestre del embarazo a la CBZ se ha asociado a la presentación de espina bífida en el 0.5% a 1% de fetos (15 veces más frecuente que en la población general), posiblemente por acción del metabolito epóxido (Hughes et al., 1991 ; Rosa, 1991), debido a su gran capacidad de atravezar la "barrera" placentaria. El papel del suplemento de ácido fólico previo a la concepción es poco claro (Llewellyn et al., 1998), pero algunos autores han demostrado que la administración de ácido folínico durante el embarazo redujo el riesgo de incidencia de defectos del tubo neural en niños genéticamente susceptibles cuyas madres consumieron Fenitoína (Zhu & Zhou, 1989). 


Otras malformaciones han sido atribuidas a la CBZ : menor circunferencia craneal, bajo peso al nacer, defectos craneofaciales, hipoplasia de las uñas, retardo en el desarrollo y espina bífida en el feto. A pesar de lo anterior, la FDA la ubica en la categoría C. En ratas ha mostrado efectos carcinogénicos (tumores hepatocelulares y testiculares).

7. interacciones medicamentosas

Su concentración se disminuye si se usa concomitantemente con Fenitoína, Fenobarbital o Teofilina.
Su concentración se incrementa con el uso concomitante de Eritromicina u otros antibióticos macrólidos (20% a 40%), Verapamilo, Isoniazida, Diltiazem, Cimetidina, Propoxifeno, Litio, Ácido Valproico, Fluoxetina, Fluvoxamina, Viloxacina, Imipramina, Nicotinamida, Ciclosporina, Fenitoína y Danazol. En monoterapia con CBZ, la proporción de ésta con respecto a su metabolito CBZ-10,11-epóxido es de 10 : 1, pero cuando se administra con Ácido Valprocico, la proporción disminuye a 2 : 1, incrementando el riesgo de efectos neurotóxicos (Wilder, 1992). La CBZ no se debe utilizar concomitantemente con IMAO's y se requiere suspender el consumo de éstos 2 semanas antes de iniciar la CBZ.

La Carbamazepina disminuye los niveles de Haloperidol por inducción de su metabolismo, BZD (excepto Clonazepam), Ácido Valproico, Warfarina, Etosuximida, Doxiciclina, Teofilina, corticoesteroides, Fenobarbital, Fenitoína, anticonceptivos orales (con fallas contraceptivas bien documentadas (Mattson et al., 1986 )) y de antidepresivos tricíclicos, e incrementa los de Clomipramina y Digoxina (Shaw, 1988; Wilder, 1992 ; Sillanpää et al., 1993 ; Willmore, 1995 ; USP-DI, 1997).

ÁCIDO VALPROICO - DIVALPROATO SÓDICO

1. farmacocinética

El Divalproato Sódico (mezcla en iguales proporciones de Ácido Valproico y Valproato Sódico) y el Ácido Valproico (AV), se caracterizan por una serie de diferencias en los parámetros farmacocinéticos más no en su mecanismo de acción. La absorción (que puede verse alterada por alimentos) es rápida en el caso del AV, mientras con Divalproato es de 3 a 8 horas. La biodisponibilidad del AV es cercana al 100% con todas las presentaciones. La UAP (albúmina) del AV es del 70% a 95%. Con el incremento de los niveles plasmáticos del AV se observa un incremento exponencial de la fracción libre por saturación de las proteínas de unión. Por otro lado, la UAP se incrementa cuando el paciente ingiere la medicación con na dieta baja en grasas. 


El metabolismo hepático se lleva a cabo por glucuronización y por b-, w-, y w-1-oxidación (CYP 3A4) dando lugar a varios metabolitos que se comportan como toxinas : y 4-en-AV y 2,4-en-AV. Cuando estos metabolitos se acumulan pueden conducir a la esteatosis microvesicular, a la necrosis hepática y a veces, a la muerte. Una vía alterna, la de la b-oxidación mitocondrial, utilizada ampliamente en el metabolismo de ácidos grasos, produce otros 3 metabolitos, de los cuales el 2-en-AV es activo. El AV puede disminuir los niveles de carnitina por el bloqueo de esta vía metabólica mitocondrial, poninedo en riesgo de hiperamonemia y encefalopatía a los pacientes con síndromes deficitarios de carnitina (raro) (Carrigan et al., 1987 ; Shaw, 1988; Wilder, 1992 ; Janicak, 1993 ; Willmore, 1995 ; USP-DI, 1997).

2. farmacodinamia

El efecto antiepiléptico y antimaníaco del Divalproato se debe posiblemente a cambios en el metabolismo del GABA, inhibiendo las enzimas que llevan a su catabolismo, incrementando su liberación, disminuyendo su recambio, activando la glutamato-descarboxilasa e incrementando la densidad de los receptores GABAB (Lerer, 1985 ; McElroy et al., 1988). 


También se ha observado una disminución en la entrada de Na+ a la neurona por estabilización de los canales de sodio, un incremento en la salida del K+ y una inhibición de los canales de Ca++ tipo T (Post et al., 1992b). La exposición crónica al Valproato resulta en una "downregulation" de las isoformas a y e de PKC, similar a lo observado con el tratamiento crónico con carbonato de litio (Lenox et al., 1998).

3. indicaciones

Fue sintetizado por primera vez en 1882 y utilizado como un solvente orgánico de otros medicamentos. Sus propiedades antiepilépticas fueron descubiertas en 1963 por Meunier y el primer uso del Valpromide (un profármaco tipo amida del Valproato) como antimaníaco fue en 1966 por Lambert et al. (McElroy et al., 1992).

· Episodio maníaco. En estudios no controlados, un 63% de los pacientes maníacos con trastorno bipolar o esquizoafectivo experimentó una significativa respuesta, aproximadamente a las 1 a 2 semanas de alcanzados los niveles plasmáticos de 50 mgr./ml., siendo mantenida por períodos que iban de varios meses a más de 10 años (McElroy et al., 1992). Un estudio retrospectivo con 6 pacientes bipolares de rápido ciclaje, que presentaban un episodio maníaco refractario al Litio y a neurolépticos, mostró una marcada disminución de los síntomas agudos y una parcial o completa remisión al ser instaurado un tratamiento con Valproato con niveles que oscilaron entre 74 y 79 mg./Lt. (McElroy et al., 1988). 


Los estudios controlados son consistentes con los hallazgos de los anteriores, con un 62% de los pacientes exhibiendo una moderada a marcada reducción de los síntomas maníacos (mayor al 50%) al cabo de 1 a 3 semanas de iniciado el tratamiento. Sólo un 25% de los pacientes tratados con placebo mejoraron en el estudio de Bowden et al. (p < 0.025) (Freeman et al., 1992; Bowden et al., 1994). En un estudio doble-ciego controlado con placebo, la efectividad del Valproato es superior al placebo durante el episodio maníaco con una tasa de mejoría del 54% en síntomas maníacos (vs. 5% de los tratados con placebo [p = 0.003]), al cabo de sólo 1 a 4 días de alcanzados los niveles de 50 mgr./ml. El Valproato es particularmente efectivo en síntomas como ánimo elevado, disminución de la necesidad de sueño, excesiva actividad, elación/grandiosidad y psicosis (Pope et al., 1991). 


Otro estudio doble-ciego controlado con placebo encontró que el Valproato fue superior en eficacia al placebo desde el día 15 de tratamiento (60% vs. 26% ; p < 0.05 ; escala YMRS) en 43 pacientes con TAB en los que la terapia con Litio falló o no fue tolerada, utilizando dosis promedio de 2402 mg./día y niveles plasmáticos promedio entre 75 y 125 mgr./ml. Otro estudio doble-ciego utilizó al Litio como control activo encontrándose tasas de respuesta similares (51% para Litio y 58% para Valproato) y superiores al placebo (29% ; p < 0.05 ; escala MRS) (Abbott Laboratories, data on file. 1996). Sin embargo, el estudio que compara directamente Valproato con Litio, mostró una tasa de respuesta mayor con el catión que con el anticonvulsivante (Goodwin & Jamison, 1990).

· El Valproato puede ser superior al Litio en episodios de manía mixta con altos niveles de disforia (tasas de respuesta del 87%) (McFarland et al., 1990 ; Calabrese & Delucchi, 1990 ; Calabrese et al., 1992 ; Clothier et al., 1992) y cicladores rápidos (incluso por períodos mayores a 25 meses) (Emrich et al., 1981 ; McElroy et al., 1987 ; McElroy et al., 1988 ; Calabrese & Delucchi, 1989 ; Calabrese & Delucchi, 1990). El espectro de eficacia del Valproato en pacientes cicladores rápidos ha sido determinado para manejo episódico y profiláctico del TAB I (sin manías severas o psicóticas, ni depresión, ni incremento en la frecuencia de los episodios durante el tratamiento) en pacientes que no han recibido Litio previamente y con antecedentes familiares y en el manejo episódico o profiláctico del TAB II. 


Los episodios maníacos severos predicen, paradójicamente una buena respuesta antidepresiva. El trastorno de personalidad limítrofe (presente en el 27% de éstos pacientes) se acompaña de una pobre respuesta (Calabrese et al., 1993). Los pacientes con TAB secundario a S.C.O. (Kahn et al., 1988), TEC (Stoll et al., 1994), retardo mental (Sovner, 1989), con anormalidades en el EEG (McElroy et al., 1987 ; Stoll et al., 1994) o epilepsia (Stoll et al., 1994) pueden responder mejor al Valproato que a cualquier otro estabilizador del estado de ánimo e incluso que los pacientes que no presentan hallazgos cerebrales anormales (24.3% de marcada respuesta versus 43.6% de los pacientes con hallazgos neurológicos anormales) (p = 0.04) (Stoll et al., 1994).

· Se utiliza solo, asociado o posterior al uso del Litio para la prevención del trastorno bipolar y el trastorno esquizoafectivo (Prien & Gelenberg, 1989 ; Calabrese & Delucchi, 1990). A pesar de ello, varios estudios han afirmado que un diagnóstico de trastorno esquizoafectivo tipo bipolar se asocia a una menor respuesta del Valproato (45%) comparado con un diagnóstico de TAB (67%) (McElroy et al., 1987). La acción preventiva del Valproato en pacientes con TAB puede llegar a ser tan alta como 72% a 95% y en manía mixta del orden del 94% (Calabrese & Delucchi, 1990 ; Calabrese et al., 1992). 


El patrón de análisis de un estudio realizado en 78 pacientes bipolares de ciclaje rápido muestra que 40% de los que tuvieron una respuesta antimaníaca profiláctica con Valproato tuvieron una respuesta antidepresiva marcada. Sin embargo, entre los pacientes con una marcada respuesta antidepresiva al Valproato, 91% tuvieron una marcada respuesta antimaníaca, lo que descubre la pobre respuesta del Valproato en la prevención de episodios depresivos cuando se compara con su efecto antimaníaco preventivo (Calabrese et al., 1992).

· Puede requerir la asociación de un antidepresivo en la fase depresiva, pues se considera menos efectivo en esta fase con tasas de respuesta inferiores a 47% en pacientes cicladores rápidos. Sin embargo, su efecto profiláctico como antidepresivo es superior ya que en el mismo grupo de pacientes la prevención de episodios depresivos fue del 77% (Calabrese & Delucchi, 1990 ; Calabrese et al., 1992).

· Los efectos antimaníacos del Valproato pueden incrementarse con la asociación de otros estabilizadores del estado de ánimo como Litio, Carbamazepina, hormona tiroidea y antipsicóticos (McElroy et al., 1992).
· Como antiepiléptico exhibe propiedades anti - Kindling, siendo efectiva en crisis de ausencia, en mioclonías, espasmos infantiles, convulsiones febriles y tónico-clónico generalizadas (primarias y secundarias), crisis parciales y con generalización secundaria (USP-DI, 1997).

4. dosis

Diversos autores concuerdan en que inicialmente se utilicen dosis de 20 mg./kg./día en 3 tomas y para el sostenimiento, hasta 60 mg./kg./día (750-3800 mg./día en una sola toma en caso de Valproato). Una agresiva titulación de la dosis de Valproato para alcanzar las concentraciones terapéuticas al comienzo del tratamiento puede incrementar las oportunidades de respuesta al medicamento. A partir de estudios de Valproato en pacientes epilépticos (Gram et al., 1979), confirmados con los estudios realizados en pacientes bipolares (McElroy et al., 1988 ; Pope et al., 1991 ; McElroy et al., 1992 ; Freeman et al., 1992; Bowden et al., 1994 ; Abbott Laboratories, data on file. 1996 ; Frances et al., 1996), se ha determinado que los niveles plasmáticos deben encontrarse entre 50-125(150) mgr./ml. con el fin de saturar las proteínas plasmáticas, los cuales pueden ser alcanzados desde las primeras 24 horas sin mayores efectos adversos (McElroy et al., 1992 ; Keck et al., 1993). Los niveles plasmáticos del fármaco pueden determinarse a partir de los 3 a 4 días (Mattson, 1995).

Niveles de Valproato menores de 50 mgr./ml. podrían tener alguna utilidad en pacientes con ciclotimia, pero no son eficaces en pacientes con TAB I y II, donde una supresión completa requirió niveles entre 50 y 100 mgr./ml. en un estudio abierto prospectivo con 16 pacientes diagnosticados como TAB II, llevando al autor a concluir que puede haber una correlación entre la severidad del trastorno bipolar y los niveles plasmáticos de Valproato (Jacobsen, 1993).

Bowden et al., estudiaron el efecto de diferentes niveles plasmáticos de Valproato en 65 pacientes hospitalizados con manía aguda y criterios diagnósticos para trastorno bipolar según el RDC utilizando la escala MRS (Mania Rating Scale). Medidas farmacocinéticas sugieren una relación entre los niveles plasmáticos y de respuesta del Valproato (Bowden et al., 1996). Los niveles de Valproato superiores a 45 mgr./ml. alcanzados en los primeros 5 días de iniciado el tratamiento fueron unas 2 a 7 veces más eficaces que niveles inferiores en reducir en un 20% la subescala de síndrome maníaco y de comportamiento e ideación de la MRS en los pacientes estudiados. Así mismo, el ánimo elevado, la actividad incrementada y la hiperactividad motora también mejoraron con tales niveles plasmáticos. Los pacientes que alcanzaron niveles plasmáticos superiores a 45 mgr./ml. después del quinto día presentaron una tendencia a la mejoría al final del estudio (21 días). Los niveles mayores de 125 mgr./ml. se asociaron con una gran frecuencia de efectos adversos (nausea = 27.3% ; vómito = 18.2% y sedación = 18.2%) (Bowden et al., 1996). 

En pacientes con ciclotimia, Jacobsen encontró respuestas con los niveles más bajos (Jacobsen, 1993). La sobredosis puede llevar a somnolencia, bloqueo cardíaco y eventualmente coma, y se maneja con hemodiálisis y/o Naloxona (Schnabel et al., 1984).

5. efectos adversos

El Valproato es generalmente bien tolerado y tiene una baja incidencia de efectos adversos especialmente cuando se compara con Litio (en lo que se refiere a los trastornos cognitivos, con tasas de suspensión del 6% vs. 11% con Litio) (Bowden et al., 1994) y otros anticonvulsivantes (Beghi et al., 1986). Entre los efectos adversos más frecuentes se han documentado las náuseas (23%), dispepsia, anorexia, diarrea, vómito (14%) (que se manejan con un anti-H2 como Famotidina o que disminuyen cuando se cambia el Ácido Valproico por Divalproato Sódico) (Wilder et al., 1983), somnolencia (19%), temblor en manos (en pacientes que toman más de 30 mg./kg./día, pero manejable con betabloqueadores) (Karas et al., 1983), ataxia, vértigo (16%), incremento de peso (hasta 44%), caída de pelo transitoria que responde al zinc (2.6% a 12%), elevación de transaminasas y hepatopatía necrotizante fatal idiosincrática (necrosis y esteatosis) que puede ceder con la inmediata suspensión del anticonvulsivante.


 Esta hepatotoxicidad fatal por Ácido Valproico es rara y se presenta en los primeros 3 meses de tratamiento con una incidencia de 1 : 600 para los menores de 2 años de edad, posiblemente debida a una hipersensibilidad a los metabolitos del fármaco (como el 4-en-VPA) que conduce a la alteración en el metabolismo de los ácidos grasos y la inhibición de la b-oxidación. Se caracterizada por disminución de la alertización, vómito, hemorragia (con elevación del tiempo de protrombina y el TPT), convulsiones, anorexia, edema, ictericia y elevación de la TGO. Son factores de riesgo para su presentación : ser joven, tener alteraciones del desarrollo, trastornos metabólicos y administración concomitante con otros antiepilépticos (Bryant & Dreifuss, 1996). Aunque se ha sugerido un efecto sinérgico de la combinación Valproato + CBZ (Ketter et al., 1992), ésta puede traer mayores efectos tóxicos.

Pueden presentarse ocasionalmente leucopenia y trombocitopenia reversibles. Algunos recomiendan controles hepáticos y sanguíneos cada 6 meses con suspensión del Valproato en caso de elevaciones mayores de las transaminasas 2 a 3 veces los valores normales, pero pudiendo reinstaurarse tras la normalización (McElroy et al. 1992). También se ha documentado hipercortisolemia debida al incremento del GABA que altera la retroalimentación que sobre el CRF tienen los corticoesteroides adrenales (Jones et al., 1981). El Valproato causa además, disminución en T4 y T3 sin cambios en la TSH posiblemente por desplazamiento de las hormonas tiroideas de las proteínas plasmáticas e inhibición del TRH a nivel hipotalámico (Fichsel & Knopfle, 1978).

6. interacciones medicamentosas

Los niveles plasmáticos del Ácido Valproico pueden disminuir con la administración concomitante de Carbamazepina, Fenobarbital y Fenitoína e incrementarse con Aspirina (hasta 4 veces) o Fluoxetina. Puede incrementar los niveles plasmáticos de Fenobarbital (en un 25% a 68%), Primidona, CBZ y ADT. Puede disminuir los niveles plasmáticos de la Fenitoína. Debe tenerse estricto control con el uso concomitante de anticoagulantes (incrementa los efectos anticoagulantes de la Aspirina y la Warfarina), IMAO's, depresores del SNC o Clonazepam (alto riesgo de provocar un status convulsivo tipo ausencia) (McElroy et al., 1992 ; Janicak, 1993 ; Werder, 1995). AV no tiene efecto importante en el metabolismo de los anticonceptivos orales y puede ser usado concomitantemente (Wilder, 1992).

7. precauciones

Riesgo en embarazo: Categoría D. Puede causar defectos en el tubo neural cuando se utiliza durante el primer trimestre. La espina bífida es una manifestación usual de los defectos del cierre del tubo neural y se presenta hasta en el 1% a 5% de los fetos de madres que consumen Valproato en el primer trimestre de embarazo. Por ser teratogénico y conducir a defectos en el tubo neural del embrión en formación, se recomienda solicitar niveles de b-hCG en suero a toda mujer en edad reproductiva (Lindout & Schmidt, 1986 ; Werder, 1995). El efecto teratogénico del AV ha sido atribuido a la formación de radicales libres durante el metabolismo microsomal. El Av depleta el selenio, un elemento necesario para la formación de la glutatión peroxidasa que posee acciones antioxidantes. La administración de ácido folínico durante el embarazo puede prevenir o reducir la incidencia de los defectos del tubo neural causados por la Fenitoína (Zhu & Zhou, 1989 ; Wilder, 1992).

Lactancia: El Ácido Valproico, el cual alcanza concentraciones de sólo un 5% a 10% de las plasmáticas en leche materna, es el medicamento de elección cuando se opta por dar un estabilizador del estado de ánimo a una mujer bipolar que desea amamantar a su bebé (American Academy of Pediatrics, 1994).

OXCARBAZEPINA

1 farmacocinética

Es un 10-keto análogo de la Carbamazepina, con una estructura química y un perfil clínico similar (Friis et al., 1993), pero diferentes propiedades farmacocinéticas, pues no induce el metabolismo hepático del sistema citocromo p450, ni utiliza la oxidación. Es metabolizada a 10-hidroxioxcarbazepina, metabolito activo sin producción del 10, 11 epóxido y por ello, sin autoinducción. Se absorbe en casi un 100% ; su administración con alimentos mejora la biodisponibilidad del metabolito activo en casi un 16%. t.máx. = 4 horas. Vida media = 8 a 26 horas. El metabolito se UAP en un 40% a 50% y se elimina por vía renal conjugándose con glucurónido (Faigle & Menge, 1990 ; Grant & Fauds, 1992).

2. indicaciones

Útil en convulsiones tónico-clónicas generalizadas y convulsiones parciales. En el manejo de la manía aguda es superior al placebo y comparable al Haloperidol y al Litio después de 14 días de tratamiento (McElroy & Keck, 1995).

3. dosis

900-1200 mg./día (18 mg./kg./día) divididos en 2 a 3 tomas con o después de las comidas ; la dosis puede incrementarse en 300 mg. cada 3 días hasta el control de los síntomas o la aparición de diplopia o ataxia. En niños se recomiendan dosis de 10 mg./kg./día. Los niveles plasmáticos deben ubicarse en 80 mmol / Lt en promedio.

4. efectos adversos

Tiene menor efecto neurotóxico que la Carbamazepina por la no producción de metabolitos epóxido. Cansancio, cefalea, mareos y ataxia, reacciones alérgicas, leucopenia moderada e hiponatremia (23%, principalmente en ancianos). La Oxcarbazepina no tiene efectos aparentes sobre la memoria en voluntarios sanos y permite la mejoría en el rendimiento psicomotor y la concentración cuando se compara con el placebo (Curran et al., 1991). La Oxcarbazepina está contraindicada en pacientes con bloqueo aurículoventricular. Un fenómino de alergia cruzada a la Oxcarbazepina se produce en el 25% de los pacientes alérgicos a la Carbamazepina.
5. interacciones medicamentosas

Disminuye la eficacia de los anticonceptivos orales y aumenta la concentración sérica de Fenitoína y Ácido Valproico en un 20% a 30%. No debe administrarse con IMAOs.

LAMOTRIGINA

1. farmacología

Tiene una moderada unión a proteínas y no induce su propio metabolismo.

Estudios in vitro han postulado que la Lamotrigina disminuye la liberación de glutamato al activar canales de Na+ dependientes de voltaje en su fase refractaria. Estabilizando la neurona presináptica e inhibiendo la liberación patológica de glutamato. El glutamato incrementa los niveles de Ca++ intracelular por medio de los receptores NMDA y sus efectos sobre el sistema de segundos mensajeros del inositol trifosfato. Un exceso en los niveles de glutamato es considerado como la causa de la resistencia del tratamiento contra la epilepsia por efectos tipo kindling. La Lamotrigina tiene propiedades anti-kindling y por ello se ha considerado de gran utilidad en los TAB resistentes al tratamiento con un sólo anticonvulsivante (Sporn & Sachs, 1997). Sobre los efectos depresivos de la Lamotrigina, varios estudios plantean que en la depresión se presentan anormalidades en el sistema glutamaérgico y sugieren que el complejo del receptor NMDA sirve como una vía final común de la acción antidepresiva del medicamento (Paul et al., 1994). Los antagonistas NMDA también producen un "down-regulation" de los receptores beta adrenérgicos a una magnitud similar a la de la Imipramina (Paul et al., 1992). Adicionalmente, la Lamotrigina tiene un efecto dopaminérgico, al parecer por el bloqueo de los receptores NMDA.

2. indicaciones

Tratamiento adjunto para epilepsia parcial y generalizada refractarias con significativa mejoría en la calidad de vida (Smith et al., 1993).Trastorno afectivo bipolar resistente (tipo I y II) en fase maníaca, mixta o depresiva (respuesta antidepresiva o estabilizadora del ánimo). En un estudio con pacientes bipolares refractarios se encontró una marcada mejoría en el 44% de los pacientes pertenecientes al grupo deprimido y una moderada a marcada respuesta en el 76% de los pacientes con manía o episodios mixtos (Calabrese et al., 1996). Otro estudio encontró una tasa de respuesta del 50% en pacientes resistentes al tratamiento previo y quienes presentaban un episodio depresivo o mixto (Sporn & Sachs, 1997).

3. dosis

100 a 250 mg. (dosis para respondedores con TAB = 141 mg. en promedio). Algunos pacientes requieren hasta 400 mg./ día para alcanzar una buena respuesta antidepresiva. Iniciar con 25 mg. (1 o 2 veces / día), incrementándola en 25 o 50 mg. cada 1 a 2 semanas. Si el paciente viene tomando Valproato iniciar con 12.5 mg./día con incrementos similares (Smith, 1996).

Mareo (38%), ataxia (22%), visión doble (28%), visión borrosa (16%), sedación (14%) y cefalea (29%), agitación, ansiedad, problemas de concentración, confusión, labilidad emocional, irritabilidad o manía (Smith, 1996). A diferencia de otros anticonvulsivantes, no trastorna las funciones psicomotoras o de memoria. Puede conducir a un severo rash cutáneo hasta en el 10% de los pacientes que la consumen a dosis elevadas desde el inicio sola o concomitantemente con Valproato. La Lamotrigina puede tener un robusto efecto antidepresivo y estabilizador del estado de ánimo, pero puede también precipitar un cambio de polaridad a un episodio maníaco. Además, los medicamentos que bloquean receptores NMDA o que tiene un efecto antidopaminérgico pueden conducir a un episodio psicótico (Sporn & Sachs, 1997). No se ha evidenciado teratogenicidad alguna en estudios animales ni en reportes de caso en humanos. Sin embargo no se recomienda su uso en embarazo (Categoría C) (Leppik, 1994).

5. interacciones medicamentosas

No tiene interacción alguna con el Litio, pero debe darse a dosis elevadas cuando se asocia a CBZ, pues sus niveles plasmáticos disminuyen por la inducción enzimática de la CBZ. El Valproato, al contrario, puede doblar los niveles plasmáticos de Lamotrigina, mientras ésta puede reducir los niveles de Valproato en un 25%. El Fenobarbital y la Primidona reducen los niveles de Lamotrigina en un 40% (Smith, 1996).

FUENTE: Tamayo JM. "Psicofarmacologia On-Line" http://psicofarmacologia.info/. Jorge M Tamayo, psiquiatra y farmacólogo clínico de la Universidad de Antioquia (Medellín, Colombia).